Dans une revue récente publiée dans Immunity, les chercheurs ont examiné les données du cycle tumeur-immunité.
Étude: Le cycle cancer-immunité : indication, génotype et immunotype. Crédit d’image : Graphiques 3D Alpha Tauri/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Le cycle tumeur-immunité décrit les processus qui déclenchent des réponses immunologiques antitumorales. Il souligne l’aspect itératif de la réaction, dans lequel la mort des cellules tumorales par les lymphocytes T déclenche une présentation ultérieure des antigènes tumoraux aux lymphocytes T et leur activation ultérieure, maintenant ainsi une immunité active et l’ajustant à la progression du cancer.
Les différentes étapes du cycle peuvent limiter la vitesse, laissant le système immunologique incapable de contrôler le développement de la tumeur.
À propos de l’examen
Dans la présente revue, les chercheurs présentent le cycle tumeur-immunité et les thérapies ciblées.
Le cadre du cycle tumeur-immunité et le microenvironnement des tumeurs
Les sept phases fondamentales du cycle tumeur-immunité sont des processus biologiques importants dans l’immunité contre le cancer.
Les étapes sont (i) la libération d’antigènes de cellules cancéreuses (mort des cellules cancéreuses) ; (ii) présentation de l’antigène cancéreux par des cellules dendritiques ou des cellules présentatrices d’antigène (APC) ; (iii) l’amorçage et l’activation par les APC et les lymphocytes T ; (iv) le trafic de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) vers les sites tumoraux ; (v) infiltration lymphocytaire T dans les tumeurs et le stroma ; (vi) la reconnaissance des cellules tumorales par les lymphocytes T ; et (vii) la destruction des cellules tumorales par les cellules immunitaires.
Trois immunotypes ont été identifiés : immunodéprimé, immunitaire exclu et enflammé. Une absence flagrante de cellules immunologiques dans le microenvironnement tumoral (TME) a été rapportée dans l’immunotype du désert immunitaire, probablement en raison du rejet des cellules immunitaires, de l’émigration ou d’un déficit en chimiokines.
Le stroma suppressif et la matrice extracellulaire dans les tumeurs immuno-exclues peuvent empêcher les lymphocytes T d’entrer en contact efficacement avec les cellules tumorales, les rendant ainsi exclus des nids de cellules tumorales.
Les cellules immunologiques stimulantes, telles que les structures ganglionnaires tertiaires (TLS) intratumorales et péritumorales dans les tumeurs inflammatoires, peuvent offrir un stimulus supplémentaire aux cellules T envahissant les tumeurs, améliorant ainsi leur capacité fonctionnelle, leur prolifération et leur survie.
Les lymphocytes T du microenvironnement tumoral répondent selon une séquence de phases connue sous le nom de sous-cycle tumeur-immunité, représentant un tourbillon immunitaire dans le microenvironnement tumoral.
L’immunité contre le cancer permet la stimulation, la croissance et la destruction fonctionnelle des cellules tumorales. Cependant, les cellules immunologiques inhibitrices, les composants stromaux, les anomalies métaboliques et la perte de fonction des lymphocytes T peuvent interrompre le cycle d’immunité tumorale.
L’infiltration de lymphocytes T dans le stroma, les vaisseaux sanguins et le site tumoral entraîne l’accumulation de lymphocytes T activés et des interactions avec les cellules immunitaires, influençant l’état et la fonction des effecteurs, les populations de lymphocytes T stromaux et l’identification des cellules tumorales par les lymphocytes T.
Facteurs stimulants et inhibiteurs du cycle tumeur-immunité et thérapies ciblées approuvées
L’interaction des variables d’activation et d’inhibition déterminant le succès des différentes phases complique le cycle tumeur-immunité. Les substances stimulantes favorisent l’immunité, tandis que les inhibiteurs aident à contrôler la réponse.
Les antigènes associés aux tumeurs (TAA), les protéines de rétrovirus endogènes (ERV), les protéines du virus oncogène, les stimulateurs des gènes de l’interféron (STING) et l’adénosine triphosphate (ATP) sont tous des facteurs qui stimulent la production d’antigènes des cellules cancéreuses. En revanche, les inhibiteurs contribuent à limiter la réaction.
L’interféron alpha, les modèles moléculaires associés aux dommages (DAMPS), les récepteurs de type péage (TLR), le facteur de nécrose tumorale alpha, l’ATP et les ligands de chimiokine CC (CCL) sont tous des facteurs de stimulation de la présentation des antigènes cancéreux par les APC.
La protéine de séquence liée aux polypeptides de classe I (pMHC), le groupe de différenciation (CD)-27,28,40, le membre 4 de la superfamille du TNF (TNFR4) et l’interleukine (IL)-2,12 inhibent les processus. , tout comme des facteurs tels que le ligand mortel programmé 1 (PDL-1) et l’antigène cytotoxique des lymphocytes T-4 (CTLA-4). Les ligands du motif CXC (3, 9 et 10) favorisent le trafic de CTL vers les emplacements des tumeurs.
Facteurs tels que l’antigène 1 associé à la fonction lymphocytaire (LFA-1), la molécule d’adhésion intracellulaire-1 (ICAM-1), l’antigène très tardif-4 (VLA-4), la protéine d’adhésion des cellules vasculaires-1 (VCAM-1), CXCL -9,10,11 et CCL-5 favorisent l’infiltration stromale des lymphocytes T. Il a été démontré que les gradients de VEGF, de bêta-caténine et de TME ont des effets contrastés.
La L-sélectine et les métallopeptidases matricielles (MMP)-2,9 inhibent l’accumulation de lymphocytes T activés dans le stroma, tandis que LAIR-1, VLA-1,2, protéoglycanes, IL-6, TGF-bêta, CCL-2, CXCL -12, les fibroblastes, les fibroblastes associés au cancer (CAF), la pression interstitielle et les pièges extracellulaires des neutrophiles (TNE) la favorisent.
Le grand nombre d’études cliniques portant sur les médicaments d’immunothérapie anticancéreuse a abouti à l’approbation de plusieurs régimes immunothérapeutiques destinés à diverses fins anticancéreuses. Les vaccins néoantigènes, les vaccins antigéniques associés aux tumeurs, les agonistes de l’interféron alpha, des anti-CD40 et du TLR améliorent la présentation des antigènes du cancer par les APC.
Conclusions
D’après les résultats de la revue, l’immunothérapie anticancéreuse a considérablement influencé à la fois la pratique clinique en oncologie et notre compréhension de la biologie du cancer.
La compréhension des processus d’inhibition des points de contrôle et des cellules dendritiques dans le maintien de l’immunité anti-tumorale a progressé, et le microenvironnement tumoral est essentiel pour soutenir la réponse anticancéreuse.
Les immunotypes tumoraux jouent un rôle important dans la modulation des réponses des lymphocytes T, et des recherches supplémentaires sont nécessaires pour résoudre les problèmes de l’immunothérapie du cancer.
Les inhibiteurs de points de contrôle de nouvelle génération peuvent offrir certains avantages, mais ils pourraient ne pas suffire à surmonter les obstacles associés à l’exclusion immunologique et aux immunotypes du désert immunitaire. Les immunothérapies transférées au début de la maladie ou dans des contextes adjuvants pourraient représenter des avancées thérapeutiques substantielles.
Comprendre les mécanismes à l’origine du développement de l’immunothérapie est essentiel, compte tenu des variables intrinsèques et extrinsèques du cancer telles que la perte ou la régulation négative de classe I, la perte de néoantigènes, l’accumulation de multiples points de contrôle immunologiques et les populations de cellules suppressives dans le TME.
