Des virus comme la grippe A et Ebola envahissent les cellules humaines en plusieurs étapes. Dans une approche interdisciplinaire, des équipes de recherche de l’Université de Heidelberg et de l’hôpital universitaire de Heidelberg ont étudié les dernières étapes de la pénétration virale à l’aide de la tomographie électronique et de simulations informatiques. Dans le cas de la grippe A, ils ont pu déterminer comment le système immunitaire combat le virus à l’aide d’une petite protéine. Pour les virus Ebola, ils ont découvert qu’une structure protéique spécifique doit être désassemblée pour qu’une infection s’installe. Les pores dits de fusion, à travers lesquels le génome viral est libéré dans la cellule hôte, jouent un rôle central dans ces processus. S’ils peuvent être empêchés de se former, le virus est également bloqué. Les scientifiques de Heidelberg décrivent des mécanismes jusque-là inconnus, qui pourraient conduire à de nouvelles approches pour prévenir les infections.
De nombreux virus qui infectent les humains sont recouverts d’une membrane lipidique qui contient des glycoprotéines qui peuvent s’arrimer aux cellules humaines. Dans les virus comme la grippe A, qui pénètrent par les voies respiratoires, ce sont les protéines de pointe qui se lient principalement aux cellules épithéliales du nez et des poumons. En revanche, le virus Ebola hautement infectieux se propage par contact direct avec des fluides corporels infectés et peut pénétrer dans un large éventail de types de cellules. Après avoir envahi les cellules humaines, ces virus doivent ouvrir un pore de fusion entre la membrane virale et la membrane hôte pour libérer leur génome dans la cellule hôte et se propager.
Pour combattre le virus, le système immunitaire humain tente de bloquer la formation du pore de fusion dans un processus en plusieurs étapes. Les cellules infectées détectent la présence du génome étranger et envoient un signal, sous la forme d’une molécule d’interféron, aux cellules non encore infectées. Ce signal déclenche la production par les cellules non infectées d’une petite protéine cellulaire appelée protéine transmembranaire induite par l’interféron 3 (IFITM3).
« Cette protéine spécialisée peut empêcher efficacement la pénétration de virus tels que la grippe A, le SRAS-CoV-2 et Ebola, mais les mécanismes sous-jacents étaient inconnus », déclare le virologue Dr Petr Chlanda, dont le groupe de travail appartient au BioQuant Center de l’Université de Heidelberg et le Centre de recherche intégrative sur les maladies infectieuses de l’hôpital universitaire de Heidelberg. Les chercheurs ont maintenant pu démontrer que pour les virus de la grippe A, IFITM3 trie sélectivement localement les lipides de la membrane. Cela empêche la formation de pores de fusion.
Les virus sont littéralement capturés dans un piège lipidique. Nos recherches indiquent qu’ils sont finalement détruits. »
Dr Petr Chlanda, virologue
Pour analyser les détails structurels des virus, le Dr Chlanda et son équipe ont profité de l’équipement du réseau de cryo-microscopie électronique de Ruperto Carola. Dans une approche interdisciplinaire, les groupes de recherche dirigés par le professeur Dr Ulrich Schwarz du BioQuant-Center et de l’Institut de physique théorique ainsi que le professeur Dr Walter Nickel du centre de biochimie de l’université de Heidelberg ont prédit ce processus à l’aide de simulations informatiques. Dans le cadre de la thérapie antivirale, les chercheurs pensent qu’il est possible de développer des peptides de tri des lipides qui s’insèrent dans la membrane virale, rendant les virus incapables de fusion membranaire. « De tels peptides pourraient être utilisés dans un spray nasal, par exemple », précise Petr Chlanda.
Dans une deuxième étude, les chercheurs de Heidelberg ont étudié la pénétration et la fusion du virus Ebola. La morphologie filamenteuse du virus est déterminée par une enveloppe protéique flexible connue sous le nom de couche protéique matricielle VP40. « Nous avons toujours été intrigués par la façon dont ce long virus pouvait pénétrer dans la cellule, fusionner avec la membrane et libérer son génome », déclare le Dr Chlanda. Grâce à leur analyse structurale de cellules infectées mais inactives fournie par des collaborateurs de l’Institut Friedrich Loeffler de Greifswald, les chercheurs ont découvert que cette enveloppe protéique virale se désassemble à pH bas, c’est-à-dire en milieu acide. Cette étape n’est pas des moindres décisive pour la formation de pores de fusion, comme l’ont montré d’autres simulations informatiques des professeurs Schwarz et Nickel. Au cours de ce processus, les interactions électrostatiques de la matrice VP40 avec la membrane sont affaiblies, réduisant ainsi la barrière énergétique de formation des pores. Les résultats de la recherche fondamentale d’Heidelberg suggèrent qu’un blocage du désassemblage de cette couche serait un moyen de maintenir les virus Ebola dans un état qui ne permet pas la formation de pores de fusion. Semblable au virus de la grippe A, le virus Ebola serait alors attiré dans un piège dont il ne pourrait pas s’échapper.
Les études faisaient partie du Centre de recherche collaborative « Analyse intégrative de la réplication et de la propagation des agents pathogènes » (CRC 1129) financé par la Fondation allemande pour la recherche. Les résultats de la recherche ont été publiés dans « Cell Host & Microbe » ainsi que dans le Journal de l’EMBO.
