Des modèles d'organoïdes pulmonaires basés sur des cellules souches adultes imitent la réponse immunitaire de l'hôte dans le COVID-19 mortel

Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), l'agent causal de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), provoque des dommages à grande échelle aux poumons déclenchés par une réponse immunitaire massive. Il provoque une inflammation et des lésions pulmonaires et provoque des lésions alvéolaires diffuses entraînant l'apoptose des pneumocytes alvéolaires et un œdème pulmonaire. Les origines de cette réponse immunitaire trop zélée sont encore inconnues.

Bien que certains modèles animaux précliniques développés plus tôt par des scientifiques aient imité certains aspects de l'infection tels que l'induction et la transmission de maladies, la plupart de ces modèles n'ont pas développé de symptômes cliniques graves. La multicellularité du poumon humain a toujours été un défi pour les scientifiques à recréer in vitro, en particulier dans le contexte actuel de la pandémie COVID-19.

Récemment, une équipe de chercheurs de l'Université de Californie à San Diego et du Scripps Research Institute, Californie, États-Unis, a montré qu'une modélisation intégrée de la maladie basée sur les cellules souches et une approche informatique est cruciale pour simuler la réponse immunitaire de l'hôte chez les patients mortels COVID-19. . Leurs travaux sont publiés sur le serveur de pré-impression, bioRxiv* en octobre 2020.

Une modélisation intégrée de la maladie basée sur les cellules souches et une approche informatique démontrent à quel point l'épithélium des voies aériennes proximales est essentiel pour l'infectivité du SRAS-CoV-2, mais la différenciation distale des pneumocytes alvéolaires est essentielle pour simuler la réponse de l'hôte trop zélée dans le COVID-19 mortel.

Le nouveau modèle d'organoïde pulmonaire adulte a à la fois des types de cellules alvéolaires proximales et distales

Dans cette étude, les chercheurs présentent une approche transdisciplinaire pour évaluer systématiquement un modèle d'organoïde pulmonaire adulte qui est complet avec les voies aériennes proximales et les types de cellules alvéolaires distales et peut également être personnalisé. Les chercheurs visent à fournir un modèle d'organoïde pulmonaire humain évolutif et abordable basé sur des cellules souches adultes, avec à la fois un mélange de cellules épithéliales.

L'équipe a validé tous les types de cellules pulmonaires avec des échantillons respiratoires prélevés sur des patients atteints de COVID-19. Les résultats ont montré que la diaphonie cellulaire entre les composants proximaux et distaux est essentielle pour montrer comment le SRAS-CoV-2 provoque des lésions pulmonaires alvéolaires diffuses. Bien que les voies aériennes proximales déclenchent une infection virale soutenue, ce sont les pneumocytes alvéolaires distaux qui provoquent la réponse immunitaire massive de l'hôte observée dans la maladie mortelle.

Les cellules organoïdes pulmonaires adultes ont mieux récapitulé les signatures transcriptomiques que les autres cellules

Dans l'étude, les monocouches étaient dérivées de cellules des voies respiratoires primaires, d'organoïdes pulmonaires adultes ou de pneumocytes alvéolaires de type II dérivés de hiPSC. Ils ont été infectés par le SRAS-CoV-2 pour produire des modèles pulmonaires in vitro de COVID-19. Les monocouches d'organoïdes pulmonaires adultes infectés ont mieux récapitulé les signatures transcriptomiques que les autres dans des échantillons respiratoires provenant de diverses cohortes de patients COVID-19. Les cellules des voies aériennes (proximales) ont joué un rôle clé dans l'infection virale soutenue, tandis que la différenciation alvéolaire distale
(AT2 → AT1) était critique pour intensifier la réponse immunitaire de l'hôte dans le COVID-19 mortel.

« Nous avons fourni la preuve que les organoïdes qui ont été créés en utilisant notre méthodologie conservent la cellularité proximale et distale à travers plusieurs passages et même dans le même organoïde.« 

Un nouveau modèle de poumon humain peut aider à l'étude de la pathogenèse du COVID-19

Les résultats de l'étude valident un modèle pulmonaire humain de COVID-19 qui peut être utilisé pour l'étude. La pathogenèse du COVID-19 et développer de nouvelles thérapies et vaccins pour lutter contre la pandémie. Selon l'équipe, la découverte la plus importante de leur étude est les organoïdes pulmonaires adultes créés à la fois avec des épithéliums alvéolaires proximaux et distaux. Ces organoïdes peuvent être facilement propagés dans des cultures 3D et peuvent également être utilisés comme monocouches de cellules mixtes pour modéliser les réponses immunitaires virales et de l'hôte dans les pandémies virales qui provoquent une détresse respiratoire. De plus, une comparaison de ce modèle avec les
Les modèles pulmonaires infectés par le SRAS-CoV-2 ont montré que ce modèle émule le mieux les lésions pulmonaires, l'infectiosité virale et l'inflammation chez les patients COVID-19.

Les trois impacts importants de cette étude selon l'équipe sont: (1) la première modélisation réussie des organoïdes pulmonaires humains avec des signatures proximales et distales; (2) le nouveau modèle pulmonaire a quatre propriétés fondamentales – reproductibilité et évolutivité, rentabilité, personnalisation et modularité – qui manquent aux autres modèles pulmonaires existants; et (3) une valeur accrue des modèles d'organoïdes pulmonaires adultes grâce à la disponibilité de lectures et de biomarqueurs compagnons qui peuvent évaluer rapidement l'efficacité du traitement en fonction d'objectifs thérapeutiques préétablis.

« La découverte la plus importante que nous rapportons ici est la création d'organoïdes pulmonaires adultes qui sont complets avec les voies respiratoires proximales et les épithéliums alvéolaires distaux; ces organoïdes peuvent non seulement être propagés et développés de manière stable dans des cultures 3D, mais également utilisés comme monocouches de cellularité mixte pour la modélisation. réponses immunitaires virales et de l'hôte pendant les pandémies virales respiratoires. « 

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.