Des simulations moléculaires révèlent la structure détaillée et la dynamique de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2

La maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) causée par le nouveau coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) présente une menace importante pour la santé publique mondiale. À ce jour, il a causé plus de 40 millions de cas confirmés et plus de 1,12 million de décès dans le monde. Puisqu'il n'y a pas encore de médicaments ou de vaccins contre le COVID-19, les stratégies de traitement actuelles se concentrent principalement sur les soins de soutien, la gestion des symptômes et l'isolement des personnes infectées.

Le SARS-CoV-2 est un virus à ARN enveloppé simple brin de sens positif. Il possède une protéine de pointe (S) qui médie l'entrée du virus dans la cellule hôte en se liant à l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) dans la membrane de la cellule hôte. Cette fonction importante de la protéine S en fait une cible importante dans les efforts de développement de médicaments et de vaccins contre le COVID-19.

Récemment, des chercheurs de l'Université Lehigh, Pennsylvanie, États-Unis; Université nationale de Séoul, République de Corée; Institut coréen de l'information scientifique et technologique, République de Corée; et l'Université de Cambridge, au Royaume-Uni, ont rapporté une étude dans laquelle ils ont analysé la structure et la dynamique de la protéine de pointe en utilisant plusieurs simulations de dynamique moléculaire. Leur étude est publiée sur le serveur de pré-impression bioRxiv. *

Structure du modèle de protéine SARS-CoV-2 S de pleine longueur entièrement glycosylée dans une membrane virale. Une structure modèle de la protéine SARS-CoV-2 S est présentée sur le panneau de gauche. Deux modèles pour RBD / NTD, HR2 linker, HR2-TM et CP sont agrandis sur le panneau de droite. Les trois chaînes individuelles de la protéine S sont respectivement colorées en jaune, gris et blanc, tandis que les glycanes sont représentés sous forme de bâtonnets rouges. Les sites de palmitoylation de la protéine S sont mis en évidence en cyan. Les atomes de phosphate, de carbone et d'hydrogène de la membrane virale sont colorés respectivement en vert, gris et blanc. Pour plus de clarté, les molécules d'eau et les ions sont omis. Toutes les illustrations ont été créées à l'aide de Visual Molecular Dynamics (VMD) 30.

La forme générale et l'orientation de la protéine S sont déterminées par la tige flexible

Les auteurs avaient précédemment développé des modèles de pleine longueur entièrement glycosylés de la protéine SARS-CoV-2 S dans une membrane virale avec différents modèles pour la région de la tige et le domaine de liaison au récepteur (RBD) à conformations ouvertes et fermées. Dans cette étude, ils ont effectué plusieurs simulations dynamiques moléculaires de plusieurs µs de long, tous atomes pour obtenir un aperçu plus approfondi de la structure et de la dynamique de la protéine de pointe et des fonctions du glycane.

Les simulations ont révélé que la tige très flexible détermine la forme générale et l'orientation de la protéine S sur la surface de la membrane avec 2 joints indépendants. Plus important encore, les modèles de protéine S dans les simulations permettent de prédire les configurations possibles du complexe protéine S-ACE2-B0 AT1. Les simulations ont également aidé à identifier les glycanes attachés à différents sites de glycosylation qui stabilisent les conformations ouvertes et fermées de RBD en créant une barrière à haute énergie entre la transition ouverte-fermée.

«Nos simulations MD révèlent la forme générale de la protéine S et son orientation sur la surface de la membrane est déterminée par une tige très flexible composée de deux articulations indépendantes.

Selon l'équipe, leurs simulations montrent que les orientations les plus probables de la protéine S sont capables de se lier à ACE2. Ils ont identifié plusieurs glycanes qui ont aidé à stabiliser la RBD et ont montré que l'exposition des épitopes d'anticorps pouvait être analysée à l'aide d'une étude détaillée du conflit anticorps-glycane. Bien que l'analyse de la surface accessible (ASA) soit la méthode habituelle utilisée, elle surestime l'impact du blindage glycane et ne prend pas en compte les interactions détaillées possibles entre l'anticorps et le glycane.

Configurations de protéines S compétentes pour la liaison ACE2. (A) Instantané illustratif du complexe protéine S-ACE2-B0AT1. Trois chaînes individuelles de la protéine S sont colorées en jaune, gris et blanc, et ACE2 et B0AT1 sont représentés respectivement en rouge et en rose. (B) Distribution de l'angle d'inclinaison (θ) en fonction de la longueur de l'arc (d) entre les centres de masse (COM) des domaines TM.

Les simulations offrent des informations cruciales sur la structure et la dynamique de la protéine S

Les chercheurs ont présenté des simulations MD tous atomes de protéine S entièrement glycosylée et pleine longueur dans une bicouche virale dans ce travail. En outre, il a généré plusieurs trajectoires de µs de long pour le RBD dans les états ouvert et fermé. Ils ont également réalisé de nombreuses simulations µs de long de systèmes de tête seule de protéine S non glycosylée. Ils ont montré que lors de l'élimination des glycanes, le RBD à l'état ouvert devient instable et passe à l'état fermé au stade précoce. L'équipe a montré que l'impact du blindage glycane est surestimé dans l'analyse ASA en alignant les structures complexes RBD-anticorps sur les trajectoires de simulation.

Les chercheurs affirment que leurs résultats permettent une meilleure compréhension des rôles fonctionnels des glycanes qui peuvent non seulement protéger contre l'évasion immunitaire, mais également offrir une stabilité au trimère et aider à la transition des conformations ouvertes et fermées RBD. Leurs simulations ont également fourni des informations sur les rôles structurels clés des conformations de tige très flexibles dans la liaison de la protéine de pointe à ACE2. Dans l'ensemble, les observations de l'étude offrent des informations plus approfondies sur la structure et la dynamique de la protéine SARS-CoV-2 S, et ces informations peuvent potentiellement guider la conception de thérapies antivirales pour COVID-19.

« Nos résultats fournissent un aperçu plus approfondi des rôles fonctionnels des glycanes qui fournissent non seulement une protection contre l'évasion immunitaire, mais contribuent également à la stabilité des trimères et à la transition des états d'ouverture et de fermeture de la RBD. »

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.