La plupart des études sur le génome du cancer se sont concentrées sur les mutations de la tumeur elle-même et comment de telles variantes de gènes permettent à une tumeur de se développer sans contrôle. Une nouvelle étude, dirigée par des chercheurs de la Washington University School of Medicine de St. Louis, prend une plongée profonde dans les mutations de cancer héréditaires mesurées dans un échantillon de sang sain et rapporte comment ces mutations pourraient faire un nombre sur les cellules du corps à partir de la naissance, prédisposant peut-être une personne à développer des cancers à différentes étapes de la vie.
Les auteurs ont analysé les génomes héréditaires de plus de 1 000 patients atteints de cancer et ont déterminé comment les mutations héréditaires – également appelées variantes germinales – entraînent des protéines dysfonctionnées, qui à leur tour peuvent nuire aux activités physiologiques. Les résultats ont des implications pour déterminer le risque de cancer héréditaire d'une personne et en informer les nouvelles stratégies potentielles de prévention, de détection précoce et de traitement.
L'étude apparaît le 14 avril dans la revue Cellule.
Il s'agit d'un travail fondamental important pour le domaine. Nous devons savoir comment les variantes germinales – rares ou communes – potentiellement ont un impact sur les machines protéiques qui font fonctionner notre corps et ce que ces impacts pourraient signifier pour le développement du cancer au cours de la durée de vie. «
Li ding, PhD, auteur principal, Le David English Smith a distingué professeur de médecine à Washu Medicine
L'étude représente une étape clé dans le travail du Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium, un effort national soutenu par le National Cancer Institute of the National Institutes of Health (NIH) qui vise à définir les rôles de toutes les protéines cellulaires impliquées dans le développement et la progression du cancer. Tout le monde est né avec des variantes de lignée germinale – certaines conséquentes, certaines sans conséquence et beaucoup incertaines – et au cours de la durée de vie, différents tissus ramassent leurs propres mutations. Les tumeurs ont presque toujours un ensemble de nouvelles mutations qui ont été au centre de la plupart des recherches cliniques. Dans cette nouvelle étude, l'accent est mis sur les variantes héritées de la lignée germinale, plutôt que sur celles acquises plus tard.
Les médecins peuvent offrir aux personnes avec certaines mutations héréditaires – comme celles de deux BRCA Les gènes, qui sont connus pour augmenter le risque de cancer du sein – options pour réduire leur risque de développer un cancer. Ces interventions comprennent un dépistage plus fréquent du cancer du sein, une chimiothérapie préventive et des chirurgies. La nouvelle étude s'appuie sur l'utilité de connaître les risques de cancer générés par les mutations germinales en analysant les génomes de cellules saines de plus de 1 000 patients cancéreux.
L'équipe, co-dirigée par le premier auteur Fernanda Martins Rodrigues, PhD, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Ding, a analysé les protéines associées aux génomes héréditaires de 1 064 personnes avec 10 types de cancer. Les chercheurs ont identifié 119 variantes génétiques rares et cancer du cancer et des variantes courantes supplémentaires dans les gènes du cancer qui peuvent affecter la structure, l'abondance et la stabilité des protéines clés impliquées dans ces types de cancer. Ils ont également identifié de nouvelles mutations rares fortement associées au cancer ainsi qu'aux variantes communes qui, de concert, peuvent faire pencher les échelles vers la maladie.
« Ce qui est nouveau ici, c'est cette étude élargit nos connaissances au-delà des variantes rarement cancer héréditaires que nous comprenons bien, comme les mutations dans le BRCA Genes, « a déclaré Ding, également membre de la recherche du Siteman Cancer Center, basé à l'hôpital Barnes-Jewish et à Washu Medicine. » Cette analyse ajoute désormais des variantes plus courantes qui peuvent ne pas provoquer de cancer individuellement mais semblent fonctionner comme un groupe pour influencer les voies importantes impliquées dans le cancer. «
Pour déterminer l'effet collectif de toutes les variantes qu'ils ont identifiées qui pourraient affecter le risque de cancer, les chercheurs ont calculé ce qu'on appelle un score de risque polygénique pour chaque patient. Un tel score peut estimer le risque de cancer combiné en fonction de toutes les mutations prises ensemble. Si une personne a juste une ou deux variantes héritées de cancer, cela pourrait ne pas avoir un effet important. Mais hériter de multiples de telles variantes pourrait entraîner un risque plus élevé.
Les chercheurs ont constaté que les patients atteints de glioblastome mortel du cancer du cerveau, de cancer du pancréas ou d'une forme agressive de cancer du poumon avaient des scores de risque polygénique significativement plus élevés que les personnes en bonne santé ou même les personnes qui ont développé d'autres types de cancer. Pour les patients atteints de type de cancer, ceux avec des scores de risque polygénique plus élevés avaient une maladie plus agressive.
Sur la base de leur analyse des protéines, Ding et ses collègues ont constaté que plusieurs variantes de risque héréditaires, bien qu'apparemment indépendantes, avaient des effets en aval qui convergaient sur certains processus biologiques, tels que certains aspects de la fonction immunitaire et de la stabilité des protéines.
L'un des aspects particulièrement perspicaces de l'étude a été l'examen par les auteurs de la façon dont les mutations héréditaires peuvent affecter des altérations structurelles que les protéines peuvent subir après leur assemblage. Deux de ces modifications importantes impliquent que de petites étiquettes moléculaires sont ajoutées à une protéine à certains endroits. Ces étiquettes peuvent avoir un impact énorme sur le fonctionnement d'une protéine donnée, comme déterminer quand et où la protéine est active ou non.
Le séquençage du génome seul – et ne correspondait pas précisément aux mutations germinales aux conséquences qu'ils ont sur les protéines, comme Ding et ses co-auteurs – manqueront ces modifications importantes. Ce type d'étude ajoute de nouvelles connaissances sur les facteurs génétiques qui augmentent le risque de cancer, ce qui pourrait aider à améliorer la précision des scores de risque polygénique à l'avenir.
