Nos cellules sont traversées par un système de tubes et de poches membranaires appelé réticulum endoplasmique (ER). Il est crucial pour la production de biomolécules et est continuellement construit et dégradé. La dégradation, connue sous le nom de ER-phagy, est favorisée par la protéine ubiquitine, qui contrôle de nombreux processus dans la cellule. Si les protéines impliquées dans la phagie ER sont défectueuses, des maladies neurodégénératives en résultent. Ceci a été découvert par une équipe de recherche internationale dirigée par l’Université Goethe de Francfort (dans le cadre du cluster de recherche EMTHERA) et l’hôpital universitaire d’Iéna et publié dans deux articles dans la célèbre revue Nature.
Un enchevêtrement de poches, de tubes et de structures membranaires en forme de sac traverse les cellules des humains, des animaux, des plantes et des champignons : le réticulum endoplasmique, ou ER en abrégé. Dans le RE, les protéines sont fabriquées, repliées dans leur structure tridimensionnelle et modifiées, les lipides et les hormones sont produits et les concentrations de calcium dans la cellule sont contrôlées. De plus, le RE constitue la base du système de transport cellulaire, alimente les protéines mal repliées en élimination intracellulaire et rend les toxines qui sont entrées dans la cellule inoffensives.
Compte tenu de ses multiples missions, l’ER est en constante refonte. Un processus appelé ER-phagy (grosso modo « autodigestion du RE ») est responsable de la dégradation du RE. Il s’agit d’un groupe de protéines réceptrices de signaux – les récepteurs – qui sont responsables des courbures membranaires du RE et donc de ses multiples formes dans la cellule. Dans l’ER-phagie, les récepteurs s’accumulent à des sites spécifiques sur l’ER et augmentent la courbure de la membrane à un point tel que, par conséquent, une partie de l’ER est étranglée et décomposée en ses composants par des structures de recyclage cellulaire (autophagosomes).
Dans des expériences de culture cellulaire, des études biochimiques et de biologie moléculaire et par des simulations informatiques, l’équipe scientifique dirigée par le professeur Ivan Đikić de l’Université Goethe de Francfort a d’abord testé le récepteur de courbure membranaire FAM134B et a démontré que l’ubiquitine favorise et stabilise la formation de grappes de protéine FAM134B dans la membrane du RE. Ainsi, l’ubiquitine entraîne la phagie ER. Đikić explique: « L’ubiquitine rend les clusters FAM134B plus stables et le RE se gonfle davantage sur ces sites. La courbure membranaire plus forte conduit alors à une stabilisation supplémentaire des clusters et, de plus, attire des protéines de courbure membranaires supplémentaires. Ainsi, l’effet de l’ubiquitine s’auto-renforce. » Les chercheurs ont également pu détecter la formation de grappes à l’aide d’une microscopie à très haute résolution.
Pour remplir cette fonction, l’ubiquitine modifie la forme d’une partie de la protéine FAM134B. Il s’agit d’une autre facette de l’ubiquitine qui effectue un éventail presque incroyable de tâches pour maintenir toutes les différentes fonctions cellulaires en état de marche. »
Professeur Ivan Đikić, Université Goethe de Francfort
L’importance de l’ER-phagie est démontrée par des maladies résultant d’une protéine FAM134B défectueuse. Une équipe dirigée par le professeur Christian Hübner de l’hôpital universitaire de Jena a précédemment identifié des mutations dans le gène FAM134B provoquant une neuropathie sensorielle et autonome héréditaire (HSAN) très rare, dans laquelle les nerfs sensoriels meurent. En conséquence, les patients sont incapables de percevoir correctement la douleur et la température, ce qui peut entraîner des contraintes incorrectes ou des blessures passant inaperçues et évoluant vers des plaies chroniques. Dans une collaboration de longue date entre l’hôpital universitaire de Jena et l’université Goethe de Francfort, le FAM134B a été identifié comme le premier récepteur de la phagie ER.
Des mutations dans une autre protéine de courbure membranaire appelée ARL6IP1 provoquent un trouble neurodégénératif similaire qui combine des défauts sensoriels avec un durcissement musculaire (spasticité) dans les jambes. L’équipe scientifique dirigée par Christian Hübner et Ivan Đikić a maintenant identifié qu’ARL6IP1 appartient également à la machinerie ER-phagy et est également ubiquitinée pendant ER-phagy.
Christian Hübner explique : « Chez les souris qui ne possèdent pas la protéine ARL6IP1, nous pouvons voir que le RE se dilate et dégénère virtuellement à mesure que les cellules vieillissent. Cela conduit à une accumulation de protéines mal repliées ou d’amas de protéines, qui ne sont plus éliminées dans le En conséquence, les cellules nerveuses en particulier, qui ne se renouvellent pas aussi rapidement que les autres cellules du corps, meurent, provoquant les symptômes cliniques chez les patients affectés et les souris génétiquement modifiées. forment des grappes mixtes pendant l’ER-phagie et dépendent les unes des autres pour contrôler la taille et la fonction normales de l’ER. Des travaux supplémentaires seront nécessaires pour reconnaître pleinement le rôle de l’ER-phagie dans les neurones ainsi que dans d’autres types de cellules.
Dans l’ensemble, cependant, les équipes de recherche ont fait un pas décisif vers la compréhension de la phagie ER, Đikić en est convaincu : « Nous comprenons mieux maintenant comment les cellules contrôlent leurs fonctions et créent ainsi ce que nous appelons l’homéostasie cellulaire. En biologie, cette connaissance permet des aperçus fascinants sur les incroyables réalisations de nos cellules, et pour la médecine, c’est essentiel pour comprendre les maladies, les diagnostiquer à temps et aider les patients en développant de nouvelles thérapies. »
