Les scientifiques de l’UCL ont identifié une nouvelle immunothérapie pour lutter contre le virus de l’hépatite B (VHB), la cause la plus fréquente de cancer du foie dans le monde.
Chaque année, dans le monde, le VHB chronique cause environ 880 000 décès dus à la cirrhose du foie et au carcinome hépatocellulaire / cancer du foie (CHC).
L’étude pionnière a utilisé des cellules immunitaires isolées directement du foie du patient et du tissu tumoral, pour montrer que le ciblage de l’acyl-CoA: cholestérol acyltransférase (ACAT), une enzyme qui aide à gérer le taux de cholestérol dans les cellules, était très efficace pour stimuler les réponses immunitaires.
Publié dans Communications de la nature, les résultats montrent que le blocage de l’activité de l’ACAT avec des inhibiteurs de l’ACAT stimule les cellules immunitaires spécifiques qui peuvent combattre à la fois le virus et les tumeurs cancéreuses associées, démontrant son efficacité en tant qu’immunothérapie. Il a également été constaté que l’inhibition de l’ACAT empêchait la réplication du VHB, agissant ainsi également comme un antiviral direct. Les inhibiteurs de l’ACAT tels que l’avasimibe, pris par voie orale, se sont déjà avérés bien tolérés en tant que médicaments hypocholestérolémiants chez l’homme.
Expliquant l’étude, l’auteur principal, le professeur Mala Maini (Division Infection et Immunité de l’UCL), a déclaré: «L’infection chronique par le virus de l’hépatite B est un problème de santé mondial majeur et la cause la plus courante de cancer du foie dans le monde.
«Le développement de nouvelles options thérapeutiques est crucial pour améliorer les soins aux patients. Les cellules immunitaires telles que les cellules T sont indispensables pour combattre les virus et les tumeurs, mais sont souvent très dysfonctionnelles et ne parviennent pas à contrôler ces maladies. Les traitements de soins standards actuels sont souvent incapables d’éliminer les virus, n’empêche pas le développement du cancer et ne sauve pas les cellules immunitaires.
« Dans cette étude, nous avons cherché à identifier une cible de traitement pour inhiber directement le virus tout en stimulant les cellules immunitaires qui le combattent. »
Le cholestérol est un lipide (graisse) que nous ingérons chaque jour dans notre alimentation et qui peut exercer de multiples fonctions au sein de différentes cellules du corps. Le VHB infecte le foie, un organe hautement enrichi en cholestérol et bien connu pour limiter les réponses immunitaires locales.
Dans cette étude, en utilisant des échantillons de tissus de maladies hépatiques humaines in vitro, le laboratoire du professeur Maini à l’UCL a montré que les inhibiteurs de l’ACAT stimulaient les cellules T antivirales humaines capables d’éliminer le virus. Cette réponse contraste avec les thérapies actuellement disponibles. L’effet de stimulation immunitaire était particulièrement frappant dans les cellules T trouvées dans le foie infecté par le VHB et dans le cancer du foie, surmontant les contraintes locales sur la fonction des cellules immunitaires, permettant aux cellules T de cibler à la fois le virus et les cellules cancéreuses.
Le groupe Maini a ensuite collaboré avec le laboratoire du professeur Jane McKeating à l’Université d’Oxford pour montrer que les inhibiteurs de l’ACAT pourraient également bloquer le cycle de vie du VHB d’une manière que d’autres antiviraux sont incapables de faire. Ces médicaments ont donc une combinaison unique d’effets antiviraux et immunothérapeutiques.
Commentant les résultats, la première auteure, le Dr Nathalie Schmidt (Division Infection et Immunité de l’UCL), a déclaré: «Nous avons trouvé une nouvelle cible très efficace pour le traitement de l’infection chronique par le virus de l’hépatite B et du cancer du foie.
« La modulation du métabolisme du cholestérol avec des inhibiteurs de l’ACAT a les caractéristiques uniques de cibler directement le virus et les tumeurs tout en stimulant les cellules T qui les combattent. Cela nous permet de lutter contre la maladie dans plusieurs directions en même temps. »
Le médicament modifiant le cholestérol est déjà connu pour être sûr chez l’homme et nous espérons que notre étude éclairera maintenant le développement d’essais cliniques combinant la modulation du cholestérol avec d’autres immunothérapies. En résumé, nos découvertes offrent de nouvelles possibilités intéressantes pour le traitement des patients atteints d’infections virales chroniques et de cancer. «
Dr Nathalie Schmidt, Division Infection & Immunité UCL
La source:
University College de Londres
Référence du journal:
Schmidt, NM, et coll. (2021) Ciblage de l’acyl-CoA humaine: cholestérol acyltransférase en tant que double point de contrôle métabolique viral et des cellules T. Communications de la nature. doi.org/10.1038/s41467-021-22967-7.
