Le National Institute on Aging, une division des National Institutes of Health, a récompensé Berislav Zlokovic, MD, PhD, directeur du Zilkha Neurogenetic Institute, et Arthur W. Toga, PhD, directeur de l’USC Mark and Mary Stevens Neuroimaging and Informatics Institute (Stevens INI), 16,1 millions de dollars pour poursuivre la recherche sur le rôle que joue le dysfonctionnement des vaisseaux sanguins dans le développement de la démence et de la maladie d’Alzheimer.
« Il existe de plus en plus de preuves que la neurovasculature joue un rôle majeur dans le déclin cognitif précoce », a déclaré Zlokovic, président et professeur de physiologie et de neurosciences à la Keck School of Medicine de l’USC. « Cette subvention nous permet de poursuivre d’importantes recherches sur la manière dont les modifications de la barrière hémato-encéphalique et du flux sanguin interagissent avec la pathologie bêta-amyloïde et tau pour déclencher des changements structurels et fonctionnels dans le cerveau, entraînant des troubles cognitifs et la maladie d’Alzheimer précoce.
Il y a plus de 30 ans, Zlokovic a été parmi les premiers à proposer que les défauts de la barrière hémato-encéphalique, qui empêchent les substances nocives du sang de pénétrer dans les tissus cérébraux, pourraient être la cause sous-jacente précoce de la plupart des troubles cognitifs, plutôt que la l’accumulation de plaque bêta-amyloïde, qui a longtemps été au centre de la recherche sur la maladie d’Alzheimer. Avec ce prix, lui et ses collègues peuvent tester davantage cette soi-disant hypothèse neurovasculaire.
« Ce travail s’appuiera sur nos travaux antérieurs, qui ont montré que les gens peuvent évoluer vers une déficience cognitive légère, indépendamment de la bêta-amyloïde et du tau si la barrière hémato-encéphalique est endommagée », a déclaré Zlokovic.
Documenter la progression de la maladie d’Alzheimer
Le financement permettra à l’équipe de chercheurs de lancer des études longitudinales comparant les progrès de plus de 400 personnes qui ont une variante génétique les mettant à haut risque de développer la maladie d’Alzheimer – ; connue sous le nom d’apolipoprotéine E4 (APOE4) – ; avec plus de 450 personnes atteintes d’APOE3, une variante différente qui les expose à un risque moindre de développer la maladie d’Alzheimer.
Environ 75 % des participants n’auront pas de déficience cognitive au début de l’étude et environ 25 % n’auront qu’une déficience légère. Les chercheurs les suivront pendant cinq ans, suivant les changements dans la barrière hémato-encéphalique, le flux sanguin et la structure et la fonction du cerveau tout en surveillant les participants pour les troubles cognitifs, en utilisant la neuroimagerie et les biomarqueurs moléculaires indiquant le dysfonctionnement des vaisseaux sanguins, qui ont été développés par Zlokovic, et technologie avancée d’imagerie cérébrale développée par Toga.
« L’utilisation de notre scanner d’imagerie par résonance magnétique (IRM) 7T à champ ultra-élevé a transformé notre compréhension de l’impact des régions remplies de liquide dans le cerveau ; des espaces périvasculaires ; sur la santé du cerveau. Ici, à l’INI de Stevens, nous avons utilisé avec succès cette avancée l’imagerie pour faciliter les percées, y compris le rôle central que joue l’espace périvasculaire dans les changements cérébraux associés au vieillissement, y compris les troubles neurodégénératifs », a déclaré Toga, professeur principal d’ophtalmologie, de neurologie, de psychiatrie et des sciences du comportement, de radiologie et d’ingénierie à la Keck School of Medicine. . « Nos capacités d’imagerie nous ont permis de créer une évaluation multimodale du rôle de la neurovasculature dans le déclin cognitif, un programme de recherche complet sur les espaces périvasculaires et de nombreuses enquêtes approfondies sur la façon dont les fluides traversent le cerveau, y compris via la barrière hémato-encéphalique. . Je suis ravi d’avoir reçu ce financement pour poursuivre notre travail en partenariat avec le Dr Zlokovic.
Les chercheurs espèrent que les travaux mèneront à une meilleure compréhension de l’apparition et de la progression de la maladie d’Alzheimer et à l’identification des meilleures interventions pour les différents stades de la maladie.
Tester les traitements en laboratoire
Simultanément, l’équipe mènera des recherches complémentaires en laboratoire en utilisant des souris qui ont été génétiquement modifiées pour porter des variantes du gène APOE humain afin d’aider à documenter les changements dans le cerveau qui conduisent au déclin cognitif et à tester un traitement potentiel.
Le traitement est une enzyme neuroprotectrice expérimentale co-développée par l’équipe de Zlokovic, en collaboration avec John Griffin, PhD, du Scripps Research Institute, appelée 3K3A-APC, une forme modifiée de protéine C activée humaine. Les chercheurs la testeront sur des souris modifiées. pour voir s’il peut protéger l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique et prévenir le déclin cognitif. En outre, ils espèrent examiner si ce type d’intervention est efficace dès les premiers signes de dysfonctionnement vasculaire ou à des stades ultérieurs de la maladie chez des modèles de souris qui ont également des bêta-amyloïdes et des tau. L’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (NINDS) a récemment accordé un financement pour un essai clinique pivot de phase 3 de 3K3A-APC chez des patients victimes d’AVC, dirigé par Patrick Lyden, MD, professeur de physiologie et de neurosciences au Zilkha Neurogenetic Institute.
« Nous espérons que les résultats de cette recherche nous mèneront éventuellement à de nouveaux traitements pour les personnes porteuses du gène APOE4 », a déclaré Zlokovic.
Transformer les biomarqueurs en test sanguin pour la maladie d’Alzheimer
Zlokovic a ajouté qu’ils continuent d’améliorer les biomarqueurs moléculaires clés, et il espère éventuellement découvrir des biomarqueurs détectables dans le sang, ce qui rendrait le processus d’identification des personnes à risque de maladie d’Alzheimer plus simple et plus accessible.
« Nous avons poursuivi plusieurs voies de recherche qui se complètent toutes », a déclaré Zlokovic. « Nous pensons que cette recherche contribuera à de nouvelles découvertes importantes sur la pathogenèse du déclin cognitif et conduira également au développement de nouvelles thérapies importantes pour les troubles cognitifs, la démence et la maladie d’Alzheimer. »
