De nouvelles recherches révèlent les secrets cellulaires du vieillissement, grâce à des données unicellulaires de pointe cartographiant la manière dont les neurones, les cellules gliales et le système immunitaire remodèlent le cerveau vieillissant.
Étude : Signatures transcriptomiques spécifiques au type de cellule à l’échelle du cerveau du vieillissement en bonne santé chez la souris. Crédit d'image : Images d'affaires de singe/Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Naturedes scientifiques de l'Allen Institute for Brain Science aux États-Unis ont étudié comment différents types de cellules du cerveau de souris changent au niveau génétique avec l'âge. En analysant plus de 1,2 million de transcriptomes unicellulaires provenant de souris jeunes et âgées, les chercheurs ont identifié des changements clés dans l’expression des gènes liés au vieillissement. Ces changements mettent en évidence des mécanismes moléculaires spécifiques, tels que l’activation immunitaire et le déclin de l’intégrité structurelle, dans divers types de cellules. Ces résultats pourraient aider à révéler les régions du cerveau et les cellules les plus touchées par le vieillissement.
Sommaire
Arrière-plan
Le vieillissement est un processus naturel marqué par des changements cellulaires et moléculaires qui ont un impact sur le fonctionnement global. Dans le cerveau, le vieillissement se manifeste, entre autres, par une altération de l’activité cellulaire, une inflammation et une réduction de la neurogenèse. Des études antérieures ont identifié des marqueurs généraux du vieillissement dans les tissus et certains changements spécifiques au cerveau. Cependant, compte tenu de la complexité du cerveau et de ses nombreux types et fonctions cellulaires, on ne sait toujours pas exactement comment certains types de cellules spécifiques contribuent au vieillissement. De nouvelles preuves ont montré que certaines régions, telles que le troisième ventricule de l'hypothalamus, servent de points focaux aux changements liés au vieillissement. Les progrès récents dans la transcriptomique unicellulaire ont fourni des informations sans précédent sur la diversité cellulaire et ont permis aux chercheurs d'identifier les changements à haute résolution.
Bien que ces études aient révélé des modifications liées à l’âge dans les neurones et les cellules gliales, il manque une cartographie complète de l’ensemble du cerveau. Cette cartographie a maintenant révélé des schémas de vieillissement distincts et spécifiques à chaque type de cellule, notamment l'activation immunitaire et le déclin neuronal. En outre, les changements spécifiques dans des populations cellulaires plus petites et négligées et leur contribution à la santé cérébrale et au vieillissement restent inexplorés. Comprendre ces dynamiques est crucial pour découvrir les mécanismes à l’origine du déclin cognitif et fonctionnel lié à l’âge et leurs liens potentiels avec les maladies neurodégénératives.
À propos de l'étude
La présente étude a utilisé le séquençage de l'acide ribonucléique unicellulaire (scRNA-seq) pour examiner le cerveau de souris jeunes (âgées de 2 mois) et âgées (âgées de 18 mois). Les chercheurs ont ciblé 16 régions clés du cerveau, comprenant le cerveau antérieur, le cerveau moyen et le cerveau postérieur. Ces régions ont été sélectionnées pour leur implication dans le vieillissement et les troubles liés à l'âge. À l’aide de la plateforme 10x Genomics, les chercheurs ont généré un ensemble de données d’environ 1,2 million de transcriptomes unicellulaires de haute qualité provenant de neurones et de cellules non neuronales. Il s’agit notamment de l’un des ensembles de données unicellulaires les plus complets à ce jour pour la recherche sur le vieillissement. Des stratégies de tri cellulaire supplémentaires ont assuré un échantillonnage complet de tous les types de cellules, et l'étude a inclus le tri cellulaire activé par fluorescence (FACS) pour l'échantillonnage impartial des neurones et d'autres cellules.
L'Allen Brain Cell Atlas, une ressource ouverte développée par l'Allen Institute qui permet aux chercheurs d'explorer de nombreux ensembles de données sur le cerveau entier, a été utilisé pour annoter les données. Les résultats ont identifié 847 groupes de cellules représentant 172 sous-classes réparties en 25 classes de cellules. De plus, les changements d’expression des gènes ont été modélisés à l’aide de méthodes informatiques pour détecter les gènes différentiellement exprimés associés au vieillissement. La transcriptomique spatiale a également été utilisée pour obtenir une validation supplémentaire et visualiser l'expression des gènes dans les régions cérébrales d'intérêt.
De nombreuses autres analyses ont été utilisées pour classer les gènes différentiellement exprimés par classe et sous-classe de cellules tout en distinguant les changements liés à l'âge dans les neurones, les cellules gliales et d'autres types de cellules. Cela comprenait l’identification d’amas microgliaux pro-inflammatoires spécifiques et de populations de cellules souches neurales appauvries en âge. Une attention particulière a été accordée aux populations peu dispersées, telles que les cellules épendymaires et les tanycytes, cellules gliales spécialisées trouvées dans l'hypothalamus et impliquées dans la régulation de processus physiologiques tels que l'équilibre énergétique.
De plus, des analyses d’enrichissement Gene Ontology ou GO ont été effectuées pour identifier les processus biologiques influencés par le vieillissement, tels que la signalisation immunitaire et le maintien de la structure neuronale. Ces analyses ont révélé des pertes significatives de potentiel neurogène et de maintien structurel, en particulier dans les tanycytes et les neurones proches du troisième ventricule hypothalamique. Les modèles d'expression génique clés ont été identifiés par hybridation in situ pour compléter les résultats transcriptomiques.
Résultats
L’étude a révélé que le vieillissement entraîne des changements significatifs dans l’expression des gènes dans divers types de cellules cérébrales et a identifié 2 449 gènes différentiellement exprimés avec des signatures uniques et communes à travers les types de cellules. Les neurones, les cellules gliales et vasculaires présentaient des modèles d'expression génique distincts, avec de nombreux gènes différentiellement exprimés liés à l'activation immunitaire, à l'intégrité structurelle et à la sénescence cellulaire.
Notamment, les neurones présentaient une expression réduite de la signalisation synaptique et des gènes structurels tels que Ccnd2, tandis que les microglies présentaient une augmentation des marqueurs inflammatoires comme Ildr2 et Ccl4. Les cellules gliales, telles que les astrocytes et les oligodendrocytes, présentaient une expression réduite des gènes liés au support. En revanche, l’expression de gènes liés au système immunitaire était plus élevée dans les microglies, les macrophages et d’autres types de cellules immunitaires.
En outre, des changements spécifiques à une région ont été observés près du troisième ventricule hypothalamique, où les tanycytes et les cellules épendymaires présentaient des changements notables associés à l'âge. Ces changements comprenaient une augmentation de la signalisation de la réponse à l'interféron et une réduction des marqueurs pour la maintenance structurelle. De même, les oligodendrocytes dans les cerveaux âgés présentaient des modèles d'expression génique modifiés, suggérant une intégrité de la myéline compromise.
Les cellules vasculaires, en particulier les cellules endothéliales, ont également montré des changements d'expression génique liés au vieillissement liés aux gènes impliqués dans la présentation de l'antigène du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), avec des preuves d'une fonction vasculaire altérée. De plus, les cellules microgliales des cerveaux âgés ont formé de nouveaux amas associés à des états pro-inflammatoires et sénescents. Les analyses spatiales ont confirmé une activité immunitaire accrue localisée dans les zones sous-corticales, en particulier dans le mésencéphale et le cerveau postérieur.
Conclusions
Les résultats ont fourni une carte transcriptomique unicellulaire détaillée du vieillissement cérébral et ont découvert des changements moléculaires spécifiques à un type de cellule et à une région liés au vieillissement. Ces résultats mettent en évidence l’hypothalamus en tant que plaque tournante des changements liés au vieillissement, avec des implications significatives pour la compréhension des maladies neurodégénératives. Les principales conclusions ont mis en évidence les rôles de l’activation immunitaire, du déclin neuronal et du dysfonctionnement glial dans le vieillissement. Ces connaissances jettent les bases de l’exploration de la manière dont le vieillissement influence le fonctionnement cérébral et son intersection avec les maladies neurodégénératives.
