Des scientifiques du King's College de Londres ont découvert un rôle inattendu de réparation tissulaire pour un type de cellule immunitaire rare dans l'intestin qui pourrait basculer vers la fibrose ou le cancer en cas de dérégulation. Cette percée aura des implications importantes pour le traitement des patients qui souffrent de maladies inflammatoires de l'intestin (MICI) telles que la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse.
Dans un article publié aujourd'hui dans Matériaux de la nature, l'équipe de chercheurs du King's College de Londres a découvert que les cellules lymphoïdes innées de type 1 (ILC1) peuvent favoriser la réparation des tissus, mais lorsqu'elles s'accumulent dans les tissus enflammés, elles peuvent également contribuer aux comorbidités des MICI telles que le cancer et la fibrose. On supposait auparavant que ces cellules provoquaient l'inflammation, de sorte que ces découvertes pourraient inspirer de toutes nouvelles approches thérapeutiques pour les personnes souffrant de MII.
Pour comprendre l'impact de l'ILC1 sur l'intestin, les universitaires ont combiné l'ILC1 avec des organoïdes intestinaux, des versions miniatures de l'intestin normal cultivées dans un plat. Alors qu'ils avaient l'intention d'exploiter ce système pour étudier l'inflammation induite par ILC1 dans les organoïdes, ils ont plutôt découvert que l'ILC1 sécrétait des protéines supplémentaires qui favorisaient à la fois la croissance de la barrière intestinale et le remodelage de la structure de soutien en dessous; une réponse qui ressemble beaucoup à la cicatrisation des plaies. Cependant, la réponse de guérison d'ILC1 n'était que la moitié de l'histoire; L'équipe a également constaté que l'accumulation d'ILC1 pouvait déclencher des lésions fibreuses ou exacerber la croissance tumorale, deux complications courantes de la MII qui ont un impact important sur la qualité de vie d'un patient.
L'auteur principal, Geraldine Jowett, étudiante au doctorat au King's College de Londres, admet que cette découverte a été quelque peu surprenante. «Même si les signaux que nous avons identifiés étaient des biomarqueurs établis qui avaient été précédemment associés aux MII, il était passionnant, inattendu et important de découvrir que ces signaux provenaient en fait d'ILC1. dit-elle.
Jowett explique: «C'est une question d'équilibre: d'une part, la capacité des ILC1 à sécréter cette protéine pourrait suggérer que nous avons pensé à eux de la mauvaise façon, et que le fait d'encourager cette réponse de guérison pourrait donner de l'espoir aux deux tiers des patients qui actuellement ne répondent pas aux traitements anti-inflammatoires.
« D'un autre côté, l'ILC1 ne peut être bénéfique qu'à petites doses, et pourrait en fait aggraver les choses pour les patients atteints de MII s'ils deviennent dérégulés, entraînant une croissance tumorale ou la formation de tissus cicatriciels fibreux, des résultats que nous voudrions éviter à tout prix. »
Cette découverte a le potentiel d'inspirer de nouvelles stratégies d'intervention thérapeutique, comme permettre aux médecins d'identifier les patients à haut risque de développer des comorbidités de MII nécessitant une chirurgie invasive.
Les résultats de l'équipe peuvent également avoir des implications pour les patients atteints de COVD-19, car les ILC1 sont plus généralement connus comme les premiers intervenants clés aux infections virales dans les poumons et l'intestin. Même les jeunes patients asymptomatiques infectés par le SRAS-CoV2 ont présenté des signes précoces de fibrose pulmonaire. Étant donné que les ILC1 sont enrichis lors d'infections virales chroniques, il est possible que les ILC1 s'accumulent également et jouent un rôle dans la conduite de la fibrose dans les poumons des patients COVID-19, fournissant une cible thérapeutique potentielle pour les efforts de recherche urgents actuellement en cours.
Les conclusions de l'équipe ont obligé les auteurs à développer un système de culture complexe, car les ILC1 sont si rares dans l'intestin qu'ils peuvent être difficiles à étudier. Pour ce faire, ils ont cultivé ILC1 aux côtés d'organoïdes intestinaux dérivés de cellules souches humaines dans un plat. Ils ont ensuite encapsulé les tissus dans un matériau synthétique souple appelé hydrogel, leur permettant d'imiter l'environnement 3D du tissu intestinal normal.
Déterminer comment l'ILC1 pouvait entraîner la fibrose était particulièrement difficile et nécessitait l'expertise de l'équipe en science des matériaux. «La culture de cellules dans une boîte peut être si artificielle que les résultats deviennent sans importance pour la pathologie de la maladie, il était donc essentiel que nous effectuions nos expériences clés dans un environnement qui pourrait répondre de manière appropriée aux signaux biologiques qui entraînent la fibrose», explique le Dr Eileen Gentleman, co-auteur principal de l'étude.
Les nouveaux hydrogels développés par l'équipe pour cette étude ont été conçus à l'aide de modèles de calcul complexes, qui ont été essentiels pour créer des matériaux suffisamment souples pour supporter les organoïdes et suffisamment uniformes pour permettre des mesures reproductibles des changements de rigidité créés par ILC1.
De nombreux facteurs environnementaux et génétiques peuvent contribuer aux MICI, donc en combinant ILC1 de patients atteints de MICI avec ce système de culture synthétique, nous avons pu fournir cette couche supplémentaire de certitude que c'était les ILC1 eux-mêmes qui étaient à l'origine de la réponse de cicatrisation, sans interférence de les régimes alimentaires, les mutations ou les schémas thérapeutiques des patients. «
Dr Joana Neves, co-auteur principal, immunologiste des muqueuses, King's College London
Ainsi, le système réductionniste développé par cette équipe fournit un modèle puissant pour étudier l'impact des types de cellules rares sur les processus complexes de développement et pour séparer les composants des maladies multifactorielles.
L'étude était une collaboration de différents départements du King's College de Londres, ainsi que d'autres partenaires britanniques et internationaux. Le Dr Chris Lorenz, responsable intérimaire de la physique chez King's explique leur implication: «Nos simulations de dynamique moléculaire à gros grains ont fourni une description détaillée de la façon dont les changements dans la chimie des blocs de construction polymères sous-jacents affectaient les propriétés structurelles des hydrogels résultants. En conséquence , nous avons pu informer la conception des hydrogels fabriqués par le groupe d'Eileen de telle sorte qu'au final, la douceur et l'uniformité des hydrogels ont été optimisées. «
