Les chercheurs ont identifié une stratégie prometteuse pour le développement de thérapies antivirales à large spectre qui s’articule autour de la promotion d’une forte réponse immunitaire capable d’arrêter un certain nombre de virus dans leurs voies infectieuses.
Des expériences sur des cultures cellulaires et des souris ont montré que le blocage de la fonction d’une enzyme spécifique présente dans toutes les cellules déclenche une puissante réponse immunitaire innée, la première ligne de défense de l’organisme contre tout envahisseur étranger. Lorsqu’elle a été mise au défi par plusieurs types de virus dans l’étude, cette réponse a considérablement réduit la réplication des particules virales et protégé les poumons de souris contre les dommages.
Il reste encore plusieurs pistes à explorer, mais les scientifiques affirment que cette découverte pourrait aider à changer l’approche du développement de médicaments antiviraux.
Typiquement, dans le développement d’antiviraux, le dicton est « un insecte, un médicament ». Un médicament qui peut stimuler le système immunitaire pour qu’il ait de larges activités antivirales serait très attractif – un médicament contre plusieurs insectes serait une situation idéale. »
Jianrong Li, co-auteur principal et professeur de virologie, Département des biosciences vétérinaires et de l’institut des maladies infectieuses de l’Ohio State University
L’étude est publiée dans la revue Actes de l’Académie nationale des sciences.
Cette découverte a été rendue possible en partie par une technique utilisée par les chercheurs pour cartographier l’emplacement précis d’une modification de l’ARN qu’ils étudiaient et pour voir quelle enzyme a effectué la modification. La cartographie les a amenés à déterminer que le travail de cette enzyme ne se produit pas dans les virus, mais dans les hôtes mammifères que les virus veulent infecter.
« Si vous pouvez détecter la modification, vous pouvez l’étudier et la cibler. Mais il a fallu un certain temps pour comprendre cela – au début de la pandémie, beaucoup de gens, y compris notre laboratoire, étudiaient les modifications de l’ARN chez les hôtes et virus », a déclaré le co-auteur principal Chuan He, professeur de service émérite John T. Wilson de chimie, biochimie et biologie moléculaire à l’Université de Chicago. « Il s’avère que la clé ici n’est pas une modification de l’ARN viral, mais une modification de l’ARN de l’hôte, et elle déclenche une réponse immunitaire de l’hôte. »
Les virus testés contre la réponse immunitaire dans cette étude comprenaient deux qui peuvent provoquer des infections respiratoires graves chez les nourrissons et les personnes âgées, le virus respiratoire syncytial humain et le métapneumovirus humain, ainsi qu’un virus respiratoire de la souris appelé virus Sendai, le virus de la stomatite vésiculeuse trouvé chez les bovins et les le virus de l’herpès simplex, un virus à ADN. La réplication et l’expression des gènes de tous ces virus ont été considérablement réduites lorsque l’enzyme a été bloquée, et les chercheurs ont déclaré que les données préliminaires d’études antérieures sur des cultures cellulaires suggéraient que le virus du SRAS-CoV-2 pourrait être contrôlé de la même manière par cette stratégie antivirale.
La modification de l’ARN elle-même, connue sous le nom de méthylation de la cytosine-5, ou m5C, est en fait ce qui doit être modifié pour déclencher la réponse du système immunitaire. C’est l’une des quelque 170 modifications chimiques connues sur les molécules d’ARN dans les organismes vivants qui affectent les processus biologiques de diverses manières.
Au lieu de cibler la modification, les chercheurs ont pu inhiber la fonction d’une enzyme clé dans ce processus, appelée NSUN2, pour arrêter le changement d’ARN. La suppression de NSUN2 à l’aide de techniques d’inactivation de gènes et d’agents expérimentaux, ont-ils découvert, déclenche une cascade d’activités cellulaires qui conduit à une production robuste d’interféron de type 1, l’un des combattants les plus puissants de la réponse antivirale innée.
« Étonnamment, le blocage de NSUN2 arrête presque complètement la réplication du virus de la stomatite vésiculeuse, un virus modèle qui tue normalement les cellules hôtes dans les 24 heures et se réplique à un titre très élevé, et inhibe fortement les virus à ARN et à ADN », a déclaré l’étude co -premier auteur Yuexiu Zhang, étudiant au doctorat dans le laboratoire de Li.
Il s’avère que le blocage de la fonction de NSUN2 dans les cellules expose des extraits d’ARN qui, bien qu’appartenant à l’hôte, sont considérés comme des envahisseurs étrangers, ce qui déclenche la production d’interféron de type 1. Une fois disponible à ce niveau élevé, la protéine arrêtera la véritable menace : les virus essayant de provoquer une infection.
Les chercheurs ont vérifié cette séquence d’événements lors d’expériences dans plusieurs types de cellules et de modèles pulmonaires humains avant d’observer les effets du blocage de NSUN2 chez la souris.
« Nous avons comparé des souris déficientes en NSUN2 avec des souris de type sauvage pour voir comment les virus agissent », a déclaré Li. « Une fois que nous avons inhibé NSUN2, la réplication virale dans les poumons a diminué et il y avait moins de pathologies dans les poumons, et cela était corrélé à une production accrue d’interféron de type 1.
« Cette découverte chez la souris et nos autres expériences ont prouvé que NSUN2 est une cible médicamenteuse. »
Les prochaines étapes comprennent le développement d’un médicament conçu spécifiquement pour supprimer la fonction de NSUN2, ont déclaré les chercheurs.
Cette étude a été soutenue par des subventions des National Institutes of Health et du Howard Hughes Medical Institute, où il est chercheur.
Li-Sheng Zhang, chercheur postdoctoral au laboratoire de He, était le co-premier auteur de l’ouvrage. Les co-auteurs supplémentaires incluent Mijia Lu, Elizabeth Kairis, Valarmathy Murugaiah, Jiayu Xu, Rajni Kant Shukla, Xueya Liang, Estelle Cormet-Boyaka et Amit Sharma de l’État de l’Ohio ; Qing Dai et Zhongyu Zou de l’Université de Chicago ; Phylip Chen et Mark Peeples de l’hôpital national pour enfants; et Jianming Qiu du centre médical de l’Université du Kansas.
Il est l’un des fondateurs scientifiques de la société de développement de médicaments Accent Therapeutics, et Li et He ont déposé un brevet provisoire.
