Les scientifiques ont développé de nouvelles thérapies potentielles qui éliminent sélectivement les protéines tau agrégées, associées à la maladie d'Alzheimer, et améliorent les symptômes de neurodégénérescence chez la souris.
L'équipe de scientifiques du Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology (MRC LMB) de Cambridge, au Royaume-Uni, et du UK Dementia Research Institute (UK DRI) de l'Université de Cambridge, affirme que cette approche prometteuse pourrait également être appliquée à l'avenir à d'autres troubles cérébraux provoqués par l'agrégation de protéines à l'intérieur des cellules, comme la maladie des motoneurones, la maladie de Huntington et la maladie de Parkinson.
Dans deux articles publiés dans Cellule et ScienceIls ont démontré que l’utilisation des capacités uniques d’une protéine appelée TRIM21 confère aux thérapies potentielles deux avantages clés. Tout d’abord, elles détruisent uniquement les agrégats de tau liés à la maladie, laissant intactes les protéines tau saines. Ensuite, les thérapies éliminent les agrégats de tau déjà établis chez la souris, et n’empêchent pas seulement la formation de nouveaux agrégats.
Sommaire
Enchevêtrements de protéines tau
Il existe deux protéines principales qui se replient mal et s'accumulent en agrégats dans le cerveau des personnes touchées par la maladie d'Alzheimer : la protéine tau et l'amyloïde.
Des agrégats amyloïdes se forment dans les espaces entre les cellules cérébrales, où ils sont ciblés par de nouvelles thérapies par anticorps, telles que le lécanemab.
En revanche, les « enchevêtrements » de tau se forment en grande partie à l’intérieur des cellules nerveuses, bien que les agrégats puissent se propager d’une cellule à l’autre, ce qui est fortement associé au déclin cognitif à mesure que la maladie progresse.
Il est difficile pour les thérapies par anticorps d’accéder à la protéine tau à l’intérieur des cellules. Par conséquent, elles n’éliminent pas les agrégats de protéine tau existants à l’intérieur des cellules – au mieux, elles empêchent la propagation des agrégats.
D'autres techniques de ciblage de la protéine tau à l'intérieur des cellules, comme les oligonucléotides antisens (ASO), ont montré leur efficacité dans des essais cliniques prometteurs. Cependant, ils agissent sur toute la protéine tau du cerveau et éliminent donc également la protéine tau « saine ». Les effets secondaires à long terme de cette action ne sont pas encore connus.
La protéine tau « saine » contribue normalement à fournir un soutien structurel à l’intérieur des cellules nerveuses du cerveau, agissant comme une sorte d’échafaudage.
Réduction des protéines liées à la maladie d'Alzheimer
Cette nouvelle technique de ciblage des enchevêtrements de tau utilise une découverte de 2010 du laboratoire du Dr Leo James au laboratoire de biologie moléculaire du MRC sur le rôle d'une protéine unique appelée TRIM21, qui est un élément clé de la réponse immunitaire aux virus.
En dehors de la cellule, le corps produit des anticorps qui se lient aux virus envahisseurs. Lorsque le virus lié aux anticorps pénètre dans une cellule, TRIM21 le détecte et le qualifie de « déchet », le transmettant au « vide-ordures » de la cellule, le protéasome, pour qu'il soit détruit.
La même équipe, travaillant au sein du DRI britannique et du MRC LMB, a démontré en 2023 que TRIM21 pouvait être réorienté pour détruire les agrégats de protéines tau associés à la maladie d'Alzheimer. En remplaçant les anticorps qui se lient aux virus par des anticorps qui se lient à la protéine tau, TRIM21 a été redirigé pour envoyer les agrégats de protéines tau à détruire par le protéasome.
TRIM21 est particulièrement adapté à cette tâche en raison d'une caractéristique particulière : une partie de la protéine appelée « RING » est activée uniquement lorsque deux ou plusieurs protéines TRIM21 se regroupent. Cela signifie qu'elle ne s'active et ne marque sa cible de destruction que lorsque les protéines TRIM21 sont liées à des protéines tau agrégées adjacentes.
Nouvelle thérapie par le cheval de Troie pour les agrégats de tau
Dans les nouvelles études, les scientifiques ont utilisé TRIM21 pour créer deux nouvelles thérapies ciblant les agrégats de tau.
La première thérapie, « RING-nanobody », combine un nanocorps de liaison tau – une version miniature d'un anticorps – avec le TRIM21 RING.
Le deuxième produit thérapeutique, « RING-Bait », est composé d'un RING TRIM21 lié à une copie de la protéine tau elle-même. La protéine tau liée à RING agit comme un appât : les agrégats l'incorporent et TRIM21 RING est également incorporé. Une fois que plusieurs RING-Baits sont ajoutés à l'agrégat, ils sont activés et provoquent la destruction de l'agrégat dans son intégralité.
Les chercheurs ont introduit l'ADN codant les thérapies TRIM21 dans des cellules contenant de la protéine tau agrégée et ont constaté qu'elle éliminait les enchevêtrements de protéine tau. Comme prévu, la protéine tau « saine » est restée intacte.
Le Dr Will McEwan, co-directeur des études, du UK Dementia Research Institute de l'Université de Cambridge, a déclaré : « Les agrégats de tau sont cachés à l'intérieur des cellules cérébrales et très difficiles à dégrader. Il est essentiel que ces nouvelles thérapies basées sur TRIM21 puissent être administrées directement à l'intérieur des cellules, où se trouvent la majorité des agrégats de tau.
Nous avons trouvé une méthode qui non seulement dégrade les agrégats de tau, mais laisse la protéine tau saine intacte pour qu'elle puisse faire son travail. La nouvelle stratégie va au-delà de ce qui peut être réalisé avec les thérapies ASO actuelles qui sont en cours d'essai, car elle pourrait éviter tout effet secondaire potentiel à long terme de l'élimination de la protéine tau normale.
Dr Will McEwan, Institut de recherche sur la démence du Royaume-Uni, Université de Cambridge
Étant donné que différentes maladies neurodégénératives peuvent avoir différents types de protéines tau mal repliées, ils ont testé les thérapies sur des cellules contenant des protéines tau agrégées provenant de tissus cérébraux donnés par des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer ou de paralysie supranucléaire progressive, qui ont différentes structures tau mal repliées. La thérapie RING-Bait a pu empêcher l'agrégation de tau induite par des protéines provenant à la fois de patients atteints de la maladie d'Alzheimer et de paralysie supranucléaire progressive.
Le Dr Leo James, co-directeur des études au laboratoire de biologie moléculaire du MRC à Cambridge, a déclaré : « Les maladies neurodégénératives peuvent avoir des protéines tau qui se replient de manière erronée de nombreuses façons différentes, ce qui soulève la possibilité de nécessiter un traitement différent pour chaque maladie. L'un des aspects utiles de RING-Bait est que, comme il est attaché à une protéine tau, c'est un cheval de Troie universel qui devrait être incorporé dans différents types d'agrégats tau exactement comme la protéine tau mal repliée de la cellule. »
Les souris marchent mieux après une thérapie
Pour que le traitement soit efficace chez l’animal, il doit non seulement pénétrer dans le cerveau, mais aussi à l’intérieur des cellules cérébrales. Pour ce faire, les chercheurs ont utilisé un virus inoffensif qui a déjà été développé pour administrer ce type de thérapie, appelé virus adéno-associé (VAA). Il délivre des instructions ADN pour fabriquer les protéines personnalisées à l’intérieur des cellules cérébrales.
Des souris âgées présentant des agrégats de protéines tau ont été injectées avec une dose unique du vecteur de thérapie génique contenant soit le traitement, soit un placebo.
En quelques semaines, on a observé une réduction significative de la quantité de tau agrégée dans les cellules cérébrales des animaux traités.
Il est important de noter que chez les souris ayant reçu le traitement RING-Bait, la progression de leurs symptômes de neurodégénérescence a ralenti et elles ont montré une fonction motrice significativement meilleure, comme l’a évalué un programme d’IA qui a évalué leur capacité à courir.
Le Dr Lauren Miller, auteur de l'étude, qui a travaillé à la fois au UK Dementia Research Institute et au MRC Laboratory of Molecular Biology, a déclaré : « On ne savait pas si l'élimination spécifique des agrégats de tau à l'intérieur de la cellule suffirait à stopper la progression de la maladie. Il est encourageant de constater qu'une approche RING-Bait réduit la gravité de la maladie dans nos systèmes modèles, car cela suggère que l'élimination sélective des agrégats de tau est une approche thérapeutique valable. Des travaux supplémentaires seront nécessaires pour démontrer que cet effet bénéfique est observé dans plusieurs modèles de maladies humaines. »
Le Dr Guido Papa, auteur de l'étude et membre du laboratoire de biologie moléculaire du MRC, a déclaré : « La beauté de RING-Bait réside dans sa grande adaptabilité et dans son potentiel à traiter d'autres pathologies caractérisées par l'accumulation de groupes de protéines pathologiques. D'autres maladies neurodégénératives sont causées par des agrégats formés par d'autres protéines, comme TDP43 dans la maladie des motoneurones et l'alpha-synucléine dans la maladie de Parkinson. On espère que RING-Bait permettra le développement de futures thérapies qui ciblent directement le processus d'agrégation dans ces maladies. »
Les scientifiques préviennent que ces thérapies nécessitent encore beaucoup de développement avant de pouvoir être testées sur l'homme, en particulier le développement d'un vecteur AAV capable de délivrer de manière sûre et efficace des thérapies RING-nanobody ou RING-bait aux cellules de tout le cerveau humain.
Le Dr Jonathan Benn, auteur de l'étude et membre du UK Dementia Research Institute de l'Université de Cambridge, a déclaré : « Il est important de souligner que même si nous avons montré que cela fonctionne sur un modèle de souris, nous sommes encore loin d'un traitement qui pourrait être utilisé chez l'homme. Il faudrait déterminer s'il est sûr d'utiliser des thérapies basées sur TRIM21 dans le cerveau humain et si les traitements sont efficaces à la fois pour éliminer les agrégats et améliorer l'évolution de la maladie. »
« Certains vecteurs AAV sont déjà approuvés pour une utilisation chez l’homme, par exemple dans les maladies oculaires dégénératives et les maladies génétiques comme l’amyotrophie spinale. Cependant, introduire suffisamment d’AAV dans le cerveau adulte reste un défi de taille : le cerveau humain est environ 1 000 fois plus gros que celui d’une souris. Mais il s’agit d’un domaine en évolution rapide et il existe des méthodes de transfert de gènes de pointe qui, nous l’espérons, permettront de délivrer nos thérapies à grande échelle à l’avenir. »
Ces études ont été principalement financées par Wellcome, MRC, UK DRI et le Lister Institute of Preventative Medicine.
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