Le cerveau possède son propre système immunitaire, qui détecte les menaces et met en place une défense. De plus en plus de preuves montrent que dans la maladie d'Alzheimer, ces cellules immunitaires sont chroniquement suractivées, provoquant une inflammation qui endommage les connexions entre les cellules cérébrales.
Aujourd'hui, dans une étude préclinique utilisant des cellules cérébrales humaines atteintes de la maladie d'Alzheimer, des scientifiques de Scripps Research ont identifié un commutateur moléculaire et une cible médicamenteuse potentielle responsable de cette inflammation chronique.
La recherche, publiée dans Biologie chimique cellulaire le 23 avril 2026, se concentre sur une protéine appelée STING, qui fonctionne normalement dans le cadre du système d'alerte précoce du système immunitaire. Dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, l'équipe a découvert que STING subit une modification chimique connue sous le nom de S-nitrosylation (ou SNO, une réaction impliquant du soufre, de l'oxygène et de l'azote) qui favorise sa suractivation. Le blocage de ce changement chimique en STING dans un modèle murin de la maladie a diminué la neuroinflammation.
Il s'agit d'une nouvelle cible thérapeutique importante pour la maladie d'Alzheimer. Il est passionnant de voir que le blocage de ce commutateur chez la souris réduit l'inflammation et protège les connexions des cellules cérébrales qui sont perdues dans la maladie d'Alzheimer, en particulier parce que nous avons découvert que la même voie était activée dans des échantillons de cerveau humain d'Alzheimer et dans des modèles dérivés de cellules souches humaines.
Stuart Lipton, auteur principal, chaire dotée de la Step Family Foundation à Scripps Research et neurologue clinicien
Il y a plus de trois décennies, Lipton, qui est également codirecteur fondateur du Centre de nouveaux médicaments en neurodégénérescence chez Scripps Research, a découvert le processus de S-nitrosylation, dans lequel une molécule liée à l'oxyde nitrique (NO) se lie à un acide aminé cystéine dans les protéines, produisant du « SNO » et régule ainsi la fonction de la protéine. Son laboratoire a montré que le SNO, qui peut être déclenché par le vieillissement, la neuroinflammation et les toxines environnementales telles que la pollution de l'air et la fumée des incendies de forêt, perturbe une variété de protéines différentes dans le corps. Cette modification, provoquant une véritable « tempête de SNO » perturbant la fonction des protéines, a été associée à plusieurs maladies humaines, notamment le cancer, la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer.
Dans cette nouvelle étude, l’équipe s’est concentrée sur la protéine STING, précédemment associée à l’inflammation d’Alzheimer. Le groupe de Lipton, dirigé par la chercheuse postdoctorale Lauren Carnevale, a collaboré avec le professeur John Yates III, l'un des principaux experts en spectrométrie de masse chez Scripps Research et titulaire de la chaire John Lytton Young Endowed. Ils ont identifié exactement où sur STING une réaction de S-nitrosylation s'est produite, se concentrant sur un élément constitutif spécifique de la protéine : la cystéine 148. Lorsque la cystéine 148 est S-nitrosylée, ont-ils découvert, STING se regroupe en complexes plus grands et déclenche une inflammation.
L'équipe a découvert des niveaux élevés de la forme chimiquement modifiée de STING (appelée SNO-STING) dans les tissus cérébraux post-mortem de patients atteints de la maladie d'Alzheimer, dans les cellules immunitaires du cerveau humain cultivées en laboratoire et exposées aux protéines d'Alzheimer, ainsi que dans un modèle murin de la maladie.
Lors d'expériences en laboratoire, l'équipe a montré que les amas de protéines trouvées dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, notamment la bêta-amyloïde et l'alpha-synucléine, peuvent elles-mêmes déclencher la réaction de S-nitrosylation dans le STING. Cette découverte suggère que l'inflammation se produit dans un cycle : les amas de protéines initiaux, associés aux influences environnementales et au vieillissement, pourraient provoquer une inflammation qui génère du NO, entraînant la S-nitrosylation de STING, qui à son tour entraîne davantage d'inflammation.
Les chercheurs ont ensuite conçu une version de STING dépourvue de cystéine 148 afin qu'elle ne puisse pas être S-nitrosylée. Lorsque cette protéine modifiée a été introduite dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer, les cellules immunitaires du cerveau ont montré beaucoup moins d'inflammation et, surtout, les connexions entre les cellules nerveuses (appelées synapses) ont été protégées de la dégradation. On sait que cette préservation des synapses est corrélée à la protection contre le déclin cognitif de la démence.
« Ce qui rend cette cible particulièrement prometteuse, c'est que nous pouvons apaiser la suractivation pathologique du STING sans arrêter la réponse immunitaire normale », explique Lipton. « Vous avez toujours besoin de STING pour vous protéger des infections, et lorsque nous ciblons la cystéine 148, nous ne bloquons pas la molécule entière ; nous empêchons simplement STING de devenir suractivé. »
Le groupe de Lipton travaille actuellement au développement de petites molécules bloquant la cystéine 148 pour des tests dans des modèles précliniques.
