Des scientifiques retracent les racines génétiques de la malformation de Chiari 1

Environ un enfant sur 100 a un trouble cérébral commun appelé malformation de Chiari 1, mais la plupart du temps, ces enfants grandissent normalement et personne ne soupçonne un problème. Mais chez environ un enfant sur 10, la maladie provoque des maux de tête, des douleurs au cou, des troubles de l’audition, de la vision et de l’équilibre, ou d’autres symptômes neurologiques.

Dans certains cas, le trouble peut fonctionner dans les familles, mais les scientifiques ont peu compris les altérations génétiques qui contribuent à la maladie. Dans de nouvelles recherches, des scientifiques de la faculté de médecine de l’Université de Washington à Saint-Louis ont montré que la malformation de Chiari 1 peut être causée par des variations de deux gènes impliqués dans le développement du cerveau.

La condition se produit lorsque les parties les plus basses du cerveau se trouvent sous la base du crâne. L’étude a également révélé que les enfants avec une tête inhabituellement grande sont quatre fois plus susceptibles de recevoir un diagnostic de malformation de Chiari 1 que leurs pairs avec un tour de tête normal.

Les résultats, publiés le 21 décembre dans le Journal américain de génétique humaine, pourrait conduire à de nouvelles façons d’identifier les personnes à risque de développer une malformation de Chiari 1 avant que les symptômes les plus graves n’apparaissent. Il met également en lumière le développement de la maladie courante mais mal comprise.

« Souvent, les gens ont des maux de tête récurrents, mais ils ne réalisent pas qu’une malformation de Chiari est la cause de leurs maux de tête », a déclaré Haller. «Et même s’ils le font, tout le monde n’est pas disposé à subir une chirurgie du cerveau pour y remédier. Nous avons besoin de meilleurs traitements, et la première étape vers de meilleurs traitements est une meilleure compréhension des causes sous-jacentes.

Si les personnes commencent à ressentir des symptômes graves comme des maux de tête chroniques, des douleurs, des sensations anormales ou une perte de sensation ou une faiblesse, la malformation est traitée par une intervention chirurgicale pour décompresser la malformation de Chiari.

Il y a un risque accru de malformations de Chiari au sein des familles, ce qui suggère un fondement génétique, mais personne n’avait vraiment identifié un gène causal. Nous avons pu identifier deux gènes causaux et nous avons également découvert que les personnes atteintes de Chiari ont un tour de tête plus large que prévu. C’est un facteur important et facile à mesurer. Si vous avez un enfant avec une tête hypertrophiée, cela vaut peut-être la peine de consulter votre pédiatre. « 

Gabriel Haller, PhD, auteur principal, professeur adjoint de neurochirurgie, neurologie et génétique, Université de Washington, Saint-Louis

Pour identifier les gènes responsables de la malformation de Chiari 1, Haller et ses collègues ont séquencé tous les gènes de 668 personnes atteintes de la maladie, ainsi que de 232 de leurs proches. Parmi ces parents, 76 avaient également une malformation de Chiari 1 et 156 n’étaient pas affectés. L’équipe de recherche comprenait le premier auteur Brooke Sadler, PhD, un instructeur en pédiatrie, et les co-auteurs David D. Limbrick, Jr., MD, PhD, un professeur de neurochirurgie et directeur de la Division de neurochirurgie pédiatrique, et Christina Gurnett, MD , PhD, professeur de neurologie et directeur de la division de neurologie pédiatrique et développementale, entre autres.

Le séquençage a révélé que les personnes atteintes de malformation Chiari 1 étaient significativement plus susceptibles de porter des mutations dans une famille de gènes appelés gènes chromodomaines. Plusieurs des mutations étaient de novo, ce qui signifie que la mutation s’était produite chez la personne affectée au cours du développement du fœtus et n’était pas présente chez ses proches. En particulier, les gènes chromodomaines CHD3 et CHD8 comprenaient de nombreux variants associés à la malformation.

D’autres expériences sur de minuscules poissons zèbres transparents ont montré que le gène CHD8 est impliqué dans la régulation de la taille du cerveau. Lorsque les chercheurs ont inactivé une copie du gène chd8 du poisson, les animaux ont développé un cerveau inhabituellement volumineux, sans changement dans leur taille corporelle globale.

Les gènes de chromodomaine aident à contrôler l’accès à de longs segments d’ADN, régulant ainsi l’expression d’ensembles entiers de gènes. Comme une expression génique appropriée est cruciale pour le développement normal du cerveau, les variations des gènes chromodomaines ont été liées à des conditions neurodéveloppementales telles que les troubles du spectre autistique, les retards de développement et les têtes inhabituellement grandes ou petites.

« On ne sait pas bien comment les gènes du chromodomaine fonctionnent car ils ont un si large champ d’activité et ils affectent tellement de choses à la fois », a déclaré Haller. « Mais ce sont des candidats très intrigants pour des études moléculaires, pour comprendre comment des mutations spécifiques conduisent à l’autisme ou à un retard de développement ou, comme chez beaucoup de nos patients Chiari, simplement à une augmentation de la taille du cerveau sans symptômes cognitifs ou intellectuels. Nous aimerions comprendre les effets de chacune de ces mutations de sorte qu’à l’avenir, si nous savons qu’un enfant a une mutation spécifique, nous serons en mesure de prédire si cette variante va avoir un effet nocif et de quel type. « 

L’association entre les gènes du chromodomaine et la taille de la tête a inspiré Haller et ses collègues à mesurer les têtes d’enfants atteints de malformations de Chiari, en les comparant aux témoins appariés selon l’âge et aux moyennes de population fournies par les Centers for Disease Control and Prevention. Les enfants avec Chiari avaient tendance à avoir une tête plus grosse que la moyenne. Les enfants dont la tête était la plus grosse – plus de 95% des enfants du même âge – étaient quatre fois plus susceptibles de recevoir un diagnostic de malformation.

Les résultats suggèrent que les enfants avec une tête plus grosse ou les personnes atteintes d’autres troubles neurodéveloppementaux liés à des gènes chromodomaines peuvent bénéficier du dépistage de la malformation de Chiari.

«De nombreux enfants atteints d’autisme ou de troubles du développement associés à des gènes chromodomaines peuvent avoir des malformations de Chiari non découvertes», a déclaré Haller. « Le seul traitement actuellement est la chirurgie. Découvrir la maladie tôt nous permettrait de regarder, sachant que le potentiel de symptômes graves existe, et de pratiquer cette chirurgie dès que cela est nécessaire. »