Pour lutter efficacement contre une infection, le corps doit d’abord sentir qu’il a été envahi, puis le tissu affecté doit envoyer des signaux aux ressources du corral pour combattre l’intrus. En savoir plus sur ces premiers stades de la reconnaissance et de la réponse des agents pathogènes peut fournir aux scientifiques des indices cruciaux pour prévenir les infections ou traiter les maladies inflammatoires résultant d’une immunité hyperactive.
Telle était l’intention derrière une nouvelle étude, menée par des chercheurs de l’École de médecine vétérinaire de l’Université de Pennsylvanie, examinant l’infection par le parasite Cryptosporidium. Lorsque l’équipe a recherché les tout premiers signaux de «danger» émis par un hôte infecté par le parasite, ils les ont tracés non pas à une cellule immunitaire, comme on pouvait s’y attendre, mais à des cellules épithéliales tapissant les intestins, où Cryptosporidium s’installe pendant une infection. Connues sous le nom d’entérocytes, ces cellules absorbent les nutriments de l’intestin, et ici, il a été démontré qu’elles alertaient le corps du danger via le récepteur moléculaire NLRP6, qui est un composant de ce que l’on appelle l’inflammasome.
Vous pouvez considérer l’inflammasome comme un système d’alarme dans une maison. Il comporte divers composants – comme une caméra qui surveille la porte et des capteurs sur les fenêtres – et une fois déclenché, il amplifie ces premiers signaux pour avertir du danger et envoyer un appel à l’aide. Les cellules ont également ces différents composants, et maintenant nous avons fourni peut-être l’exemple le plus clair à ce jour de la façon dont un récepteur particulier dans l’intestin agit comme un capteur pour une infection intestinale importante. «
Boris Striepen, professeur, Département de pathobiologie de Penn Vet
Boris Striepen est l’auteur principal de l’article, qui publie dans la revue Actes de l’Académie nationale des sciences.
Typiquement, dit Striepen, les chercheurs se sont concentrés sur les cellules immunitaires, comme les macrophages et les cellules dendritiques, comme étant les premières à détecter les envahisseurs étrangers, mais cette nouvelle découverte souligne que les cellules ne sont normalement pas considérées comme faisant partie du système immunitaire – dans ce cas intestinal cellules épithéliales – jouent un rôle clé dans la manière dont une réponse immunitaire est déclenchée.
«Il existe un nombre croissant de publications qui apprécient vraiment ce que font les cellules épithéliales pour aider le système immunitaire à détecter les pathogènes», déclare Adam Sateriale, premier auteur du journal qui était post-doctorant dans le laboratoire de Striepen et dirige maintenant son propre laboratoire au Francis Crick Institute à Londres. « Ils semblent être une première ligne de défense contre l’infection. »
Le laboratoire de Striepen a consacré une attention considérable au Cryptosporidium, qui est l’une des principales causes de maladies diarrhéiques qui peuvent être mortelles chez les jeunes enfants dans les régions pauvres en ressources du monde entier. Cryptosporidium est également une menace pour les personnes vivant dans des environnements disposant de ressources suffisantes, causant la moitié de toutes les épidémies de maladies d’origine hydrique aux États-Unis. En médecine vétérinaire, il est connu pour infecter les veaux, retardant leur croissance. Ces infections n’ont aucun traitement efficace et aucun vaccin.
Dans le travail actuel, Striepen, Sateriale et leurs collègues ont profité d’une espèce naturelle de Cryptosporidium de souris qu’ils ont récemment découverte imitant l’infection humaine à bien des égards. Alors que les chercheurs savaient que les cellules T aident à contrôler le parasite aux stades ultérieurs de l’infection, ils ont commencé à rechercher des indices sur ce qui se passe en premier.
Un indice important est le lien malheureux entre la malnutrition et l’infection à Cryptosporidium. Une infection précoce par Cryptosporidium et l’inflammation de l’intestin qui l’accompagne prédisposent les enfants à la malnutrition et à un retard de croissance; dans le même temps, les enfants malnutris sont plus susceptibles d’être infectés. Cela peut conduire à une spirale descendante, exposant les enfants à un plus grand risque d’infections mortelles. Les mécanismes derrière ce phénomène ne sont pas bien compris.
«Cela nous a amenés à penser que peut-être certains des mécanismes de détection du danger qui peuvent conduire l’inflammation dans l’intestin jouent également un rôle dans le contexte plus large de cette infection», ajoute Striepen.
Ensemble, ces liens ont inspiré l’équipe de recherche à examiner de plus près l’inflammasome et son impact sur l’évolution de l’infection dans leur modèle murin. Ils l’ont fait en supprimant un composant clé de l’inflammasome, une enzyme appelée caspase-1. «Il s’avère que les animaux qui ne possèdent pas ce médicament présentaient des niveaux d’infection beaucoup plus élevés», explique Sateriale.
D’autres travaux ont démontré que les souris dépourvues de caspase-1 uniquement dans les cellules épithéliales intestinales souffraient d’infections aussi élevées que celles qui en manquaient complètement, démontrant le rôle crucial de la cellule épithéliale.
Conformément à cette idée, l’équipe dirigée par Penn Vet a montré que, sur une variété de récepteurs candidats, seule la perte du récepteur NLRP6 conduit à l’échec du contrôle de l’infection. NLRP6 est un récepteur restreint aux barrières épithéliales précédemment liées à la détection et au maintien du microbiome intestinal, des bactéries qui colonisent naturellement l’intestin. Cependant, des expériences ont révélé que les souris jamais exposées à des bactéries, et donc dépourvues de microbiome, ont également activé leur inflammasome lors d’une infection par Cryptosporidium – un signe que cet aspect de la signalisation du danger se produit en réponse directe à une infection parasitaire et indépendamment de la communauté bactérienne intestinale.
Pour retracer comment le déclenchement de l’inflammasome intestinal a conduit à une réponse efficace, les chercheurs ont examiné certaines des molécules de signalisation, ou cytokines, généralement associées à l’activation de l’inflammasome. Ils ont découvert que l’infection conduisait à la libération d’IL-18, les animaux dépourvus de cette cytokine ou de la capacité de la libérer présentant une infection plus grave.
«Et lorsque vous rajoutez de l’IL-18, vous pouvez sauver ces souris», dit Sateriale, annulant presque les effets de l’infection.
Striepen, Sateriale et ses collègues estiment qu’il reste encore beaucoup à faire pour trouver un vaccin contre Cryptosporidium. Mais ils disent que leurs découvertes aident à éclairer des aspects importants de l’interaction entre le parasite, le système immunitaire et la réponse inflammatoire, relations qui peuvent éclairer ces objectifs de traduction.
À l’avenir, ils se tournent vers les derniers stades de l’infection par Cryptosporidium pour voir comment l’hôte réussit à la tasser. «Maintenant que nous comprenons comment l’infection est détectée, nous aimerions comprendre les mécanismes par lesquels elle est contrôlée», déclare Sateriale. « Une fois que le système a détecté un parasite, que fait-on pour limiter sa croissance et le tuer? »
La source:
Université de Pennsylvanie
