Qui ne l’a jamais vu auparavant : la vue au microscope dans laquelle un spermatozoïde pénètre dans un ovule et le féconde. Cette étape fondamentale de la procréation se déroule de manière dynamique et apparemment sans problème. Cependant, si l’on s’intéresse aux processus qui se déroulent lors de la fécondation au niveau moléculaire, cela devient très complexe et il n’est donc pas surprenant que 15 % des couples dans le monde aient du mal à concevoir. Aucun microscope, aussi moderne soit-il, ne peut éclairer les innombrables interactions entre les protéines impliquées. Par conséquent, le déclencheur exact du processus de fécondation et les événements moléculaires qui se produisent juste avant la fusion du spermatozoïde et de l’ovule sont restés obscurs – ; jusqu’à maintenant.
À l’aide de simulations sur « Piz Daint », le supercalculateur du Centre national suisse de calcul scientifique (CSCS), une équipe de recherche dirigée par le professeur de l’ETH Zurich, Viola Vogel, a désormais compris la dynamique de ces processus cruciaux dans la fécondation d’un ovule humain. cellule visible pour la première fois. Selon leur étude, récemment publiée dans la revue Rapports scientifiquesles simulations des chercheurs ont réussi à révéler d’importants secrets.
Un complexe protéique spécial permet le processus de fusion
On savait auparavant que la première connexion physique spécifique entre les deux cellules germinales est une interaction de deux protéines : la JUNO, située sur la membrane externe de l’ovule femelle, et l’IZUMO1, à la surface du spermatozoïde mâle. « On a supposé que la combinaison des deux protéines en un complexe initiait le processus de reconnaissance et d’adhésion entre les cellules germinales, permettant ainsi leur fusion », explique Paulina Pacak, chercheuse postdoctorale dans le groupe de Vogel et première auteure de l’étude. Cependant, sur la base de la structure cristalline, les scientifiques n’étaient pas encore en mesure de décrire clairement le mécanisme.
L’équipe de recherche de l’ETH a finalement réussi à y parvenir dans ses dernières simulations. Afin de créer un environnement réaliste dans le in silico expérience, les chercheurs devaient simuler JUNO et IZUMO1 dans une solution aqueuse. Dans l’eau, cependant, les protéines se déplacent et les interactions avec les molécules d’eau modifient à la fois la manière dont les protéines se lient les unes aux autres et, dans certains cas, la fonction des protéines elles-mêmes.
Cela rend les simulations beaucoup plus complexes, notamment parce que l’eau seule possède déjà une structure très complexe, mais les simulations fournissent une image plus détaillée de la dynamique des interactions. »
Viola Vogel, professeur à l’ETH Zurich
Les simulations sur le « Piz Daint » ont duré 200 nanosecondes chacune et ont montré que le complexe JUNO-IZUMO1 est stabilisé par un réseau de plus de 30 contacts de courte durée – ; les liaisons individuelles duraient moins de 50 nanosecondes chacune. Selon les chercheurs, une compréhension plus approfondie de ces dynamiques de réseau de formation et de rupture rapides de liens individuels présente de nouvelles possibilités pour le développement de contraceptifs, ainsi que pour une meilleure compréhension des mutations qui affectent la fertilité.
Les ions zinc régulent la force de liaison
Une fois cette dynamique de réseau mise en lumière, les chercheurs ont ensuite étudié comment ces liaisons vitales aux protéines pourraient être déstabilisées. Ions zinc (Zn2+) jouent ici un rôle important : s’ils sont présents, IZUMO1 se plie en une structure de type boomerang, comme le montrent les simulations et, par conséquent, IZUMO1 ne peut plus se lier fermement à la protéine JUNO. Selon les chercheurs, cela pourrait être l’une des raisons pour lesquelles l’ovule libère de nombreux ions zinc immédiatement après la fécondation dans ce qu’on appelle une « étincelle de zinc ». On sait que cet apport de zinc empêche d’autres spermatozoïdes de pénétrer dans l’ovule, ce qui autrement provoquerait un développement aberrant.
« Nous ne pouvons découvrir quelque chose de pareil qu’à l’aide de simulations. Les découvertes que nous en déduisons seraient difficilement possibles sur la base des structures cristallines statiques des protéines », souligne Vogel. « Le processus hautement dynamique de fécondation se déroule loin de l’équilibre. Comme les structures protéiques disponibles les montrent intégrées dans le cristal, des ressources telles que celles du CSCS sont essentielles pour capturer et comprendre cette dynamique d’interaction. »
Liaison de l’acide folique par IZUMO1
Grâce aux simulations, les chercheurs ont également pu percer un autre mystère : comment les folates naturels et leurs équivalents synthétiques, les acides foliques, se lient à la protéine JUNO. Il est généralement recommandé aux femmes enceintes de prendre des suppléments d’acide folique avant une grossesse planifiée et pendant les trois premiers mois pour favoriser le développement neuronal sain du fœtus. Cependant, des expériences en laboratoire ont montré que la protéine JUNO ne se lie pas au folate en solution aqueuse, même si JUNO lui-même est un récepteur du folate. Les simulations de dynamique moléculaire ont maintenant montré que la liaison du folate est possible une fois qu’IZUMO1 se lie à JUNO. Ce n’est qu’alors que le folate peut pénétrer dans la poche présumée de liaison du folate de JUNO.
Ces nouvelles découvertes ne présentent pas seulement un intérêt fondamental pour la biologie structurale. Ils fournissent également une base détaillée pour le développement de principes pharmaceutiques actifs. Selon les chercheurs, les mécanismes dynamiques décodés de l’interaction entre les protéines JUNO et IZUMO1 pourraient ouvrir la voie à de nouvelles façons de traiter l’infertilité, au développement de méthodes contraceptives non hormonales basées sur des médicaments et à l’amélioration de la technologie de fécondation in vitro.
