Les cellules cancéreuses sont capables d’échapper à la chimiothérapie et à la radiothérapie en activant une voie de signalisation qui les empêche de mourir. Des chercheurs dirigés par Claus Scheidereit au Centre Max Delbrück ont maintenant décrit dans Cell Chemical Biology deux nouveaux composés qui bloquent cette voie de fuite.
La chimiothérapie et la radiothérapie visent à détruire les cellules cancéreuses en induisant des cassures double brin de l’ADN – des dommages qui, une fois infligés, entraînent généralement la mort des cellules. Mais les dommages au matériel génétique d’une cellule activent également une voie de signalisation appelée IKK/NF-κB qui aide à prévenir la mort cellulaire, limitant ainsi le succès de ces traitements chez les patients.
NF-κB est une famille de régulateurs de gènes qui contrôle une grande variété de processus cellulaires – des réponses immunitaires au développement embryonnaire – et est activé par le complexe enzymatique IKK. La voie de signalisation IKK/NF-κB ne peut pas simplement être bloquée, car elle remplit de nombreuses fonctions vitales dans le corps. Des chercheurs dirigés par le professeur Claus Scheidereit du Centre Max Delbrück ont réussi à identifier deux composés principaux qui inhibent l’activation de la voie IKK/NF-κB uniquement lorsque la chaîne de signalisation est déclenchée par des cassures double brin de l’ADN. L’équipe a décrit comment cela fonctionne dans le journal Biologie Chimique Cellulaire.
« Un défi pharmacologique »
Deux enzymes déclenchent la voie IKK/NF-κB lorsqu’elles détectent des cassures double brin de l’ADN : ATM et PARP1. « L’ATM ne doit en aucun cas être bloqué pharmacologiquement, car il est essentiel pour les programmes d’urgence biologique », déclare Scheidereit. En cas de dommage à l’ADN, explique-t-il, il active la protéine P53, qui arrête le cycle cellulaire et provoque la mort des cellules. Cela fait de P53 l’adversaire naturel de NF-κB. « PARP1 remplit également d’autres fonctions importantes dans la cellule », poursuit Scheidereit. « Et le complexe kinase régulateur IKK, qui est situé au bas de la cascade de signalisation, ne doit pas non plus être bloqué directement car il est nécessaire à l’activation de NF-κB dans de nombreuses autres voies de signalisation. » Développer des inhibiteurs sélectifs de NF-κB qui n’agissent qu’à la suite de dommages à l’ADN présente donc « un défi pharmacologique », explique le scientifique.
En collaboration avec le Dr Jens Peter von Kries et le Dr Marc Nazaré, respectivement responsables de l’unité de dépistage et du groupe de chimie médicinale du Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP), l’équipe a examiné 32 000 substances. Ils se sont finalement concentrés sur deux composés – MW01 et MW05 – qui bloquent la voie de signalisation uniquement lorsqu’elle est déclenchée par des cassures double brin de l’ADN.
Lorsqu’ils ont creusé plus profondément pour savoir exactement ce que ces substances bloquent, les scientifiques ont fait une découverte surprenante : les dérivés actifs de MW01 et MW05 se lient aux kinases CLK2 et CLK4 et les désactivent – qui sont nécessaires, ont-ils découvert, pour la transmission du signal entre ATM et IKK. Les kinases sont des enzymes qui transfèrent des groupes phosphate à d’autres molécules cibles, contrôlant ainsi ces molécules.
Les CLK n’ont jamais été associés à des fonctions pertinentes pour notre chaîne de signalisation. Cependant, CLK2 est souvent surexprimé dans le cancer colorectal et pulmonaire, ainsi que dans le glioblastome et le cancer du sein. Il semble donc jouer un rôle important dans la tumorigenèse ou la progression du cancer. »
Patrick Mucka, auteur principal de l’étude
Des thérapies anticancéreuses plus prometteuses ?
Des expériences sur des cellules d’ostéosarcome (cancer des os) ont montré que les substances rendent en fait les cellules plus sensibles à la chimiothérapie. Après un court prétraitement avec MW01 ou MW05, beaucoup plus de cellules cancéreuses sont mortes au cours du traitement génotoxique ultérieur. Scheidereit espère que les inhibiteurs de CLK montreront des effets similaires dans d’autres études précliniques. Mais bien que les résultats à ce jour indiquent que les inhibiteurs peuvent augmenter le taux de réussite des thérapies anticancéreuses génotoxiques, il faudra peut-être des années avant que les inhibiteurs de CLK ne soient cliniquement approuvés.
Les premiers tests toxicologiques chez la souris ont montré que les substances étaient très bien tolérées. « Incidemment, un effet secondaire semble être que les enzymes impliquées dans les processus de croissance tumorale au-delà de la voie de signalisation IKK/NF-κB sont également inhibées », explique Scheidereit. « Cela ne peut être bénéfique que lorsqu’il est utilisé dans le traitement du cancer – un double coup dur, pour ainsi dire. »
