Deux nouvelles études ont révélé que l’immunothérapie anti-PD-1 administrée avant la chirurgie était sûre et efficace pour les patients atteints de carcinome épidermoïde de la cavité buccale (OCSCC) et ont identifié des biomarqueurs moléculaires potentiels dans le sang et les tumeurs des patients qui montreraient à quel point il est probable que quelqu’un répondrait à l’immunothérapie.
Les études, récemment publiées dans Rapports cellulaires Médecine, étaient un effort de collaboration entre MUSC Hollings Cancer Center, UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center et Winship Cancer Institute de l’Université Emory. En raison de la nature hautement invasive et résistante de l’OCSCC, les chercheurs se sont tournés vers les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire anti-PD-1 pour améliorer les résultats, car ce type d’immunothérapie a révolutionné la façon dont les patients atteints de tumeurs malignes avancées sont traités.
L’OCSCC, un sous-ensemble du cancer de la tête et du cou, est répandu en Caroline du Sud en raison des antécédents de tabagisme. Ces cancers nécessitent souvent des interventions chirurgicales compliquées qui peuvent être défigurantes, car le traitement peut impliquer l’ablation de tout ou d’une partie de la mâchoire et de la langue. David Neskey, MD, spécialiste du cancer de la tête et du cou à Hollings et co-auteur principal des études, a déclaré que 50% de ces patients auront une récidive et que seulement 60% des patients sont en vie cinq ans plus tard.
« Ce cancer peut avoir un impact sur la capacité d’un patient à parler et à respirer », a déclaré Neskey. « Cela peut avoir un impact sur la capacité d’un patient à sortir au restaurant ou à socialiser avec ses amis et sa famille. C’est l’une des raisons pour lesquelles tant de médecins spécialistes du cancer de la tête et du cou cherchent des moyens d’améliorer les résultats pour ces patients. »
Tirer parti du système immunitaire
Les études des chercheurs étaient basées sur un essai clinique de phase deux du nivolumab, un anticorps anti-PD-1, qui a été administré à 12 patients en Caroline du Sud avec un OCSCC de stade 2 à 4A, avant la chirurgie. Les patients ont été évalués en fonction de la réponse de leurs tumeurs au traitement. Les patients qui ont répondu au traitement qui a fait rétrécir leurs tumeurs ont reçu l’anticorps quatre fois toutes les deux semaines, avant la chirurgie. Les patients qui n’ont pas montré de réponse sont allés directement à la chirurgie.
Parmi les patients qui ont participé à l’étude, Neskey a déclaré que quatre avaient une réponse positive au traitement, quatre avaient une maladie stable et quatre avaient une maladie qui progressait. Les résultats ont démontré la faisabilité et l’innocuité de l’incorporation de nivolumab dans un contexte néoadjuvant pour les patients OCSCC. Un traitement néoadjuvant, comme la chimiothérapie, la radiothérapie et l’hormonothérapie, est souvent utilisé avant le traitement principal, comme la chirurgie, pour augmenter les chances de succès.
« Ce qui était vraiment intéressant, c’est que pour les patients qui répondaient au traitement, nous voyions presque toujours la réponse dans les deux premières doses d’anticorps », a déclaré Neskey. « Cela nous a dit que les deux doses supplémentaires, qui ont prolongé le patient de la chirurgie, pourraient ne pas être nécessaires. »
Les chercheurs ont comparé l’efficacité de l’immunothérapie par blocage de la mort programmée 1 (PD-1) administrée avant la chirurgie à la chimiothérapie traditionnelle. PD-1 et PD-L1 font partie de la voie du point de contrôle immunitaire qui supprime la réponse des lymphocytes T dans le système immunitaire. Neskey a déclaré que certains patients cancéreux atteints d’OCSCC ont des tumeurs qui expriment PD-L1, qui communique et se lie aux protéines PD-1 pour empêcher le système immunitaire de l’attaquer. En bloquant cette interaction entre PD-1 et PD-L1 en utilisant l’immunothérapie, Neskey a déclaré que le système immunitaire serait capable de reconnaître correctement la tumeur comme étrangère et de l’attaquer.
John Kaczmar, MD, un oncologue médical Hollings qui a supervisé les traitements par anticorps dans l’étude, a déclaré qu’il était satisfait de la réponse de certains patients. Il croit que l’immunothérapie est l’avenir du traitement du cancer de la tête et du cou ainsi que d’autres cancers. Contrairement à la chimiothérapie qui attaque les cellules à division rapide, qu’elles soient cancéreuses ou non, l’immunothérapie peut être ciblée pour tuer la tumeur elle-même sans avoir d’impact dramatique sur les cellules saines.
« Cette étude n’est pas la solution ultime. Trente-trois pour cent des patients qui répondent bien au traitement ne sont pas assez bons pour nous », a déclaré Kaczmar. « Nous devons continuer à trouver des moyens d’améliorer le traitement afin que davantage de patients puissent en bénéficier et obtenir de meilleurs résultats. »
Kaczmar a déclaré que l’étude jette des bases importantes pour les futures études sur lesquelles s’appuyer pour développer un schéma thérapeutique qui fonctionnera pour plus de patients et améliorera les taux de survie globaux. « L’un des avantages d’une étude comme celle-ci est que nous avons des échantillons de tissus de patients pour faire des recherches plus approfondies par la suite pour déterminer pourquoi certains ont répondu et d’autres non. »
Trouver des biomarqueurs
Après l’achèvement de l’essai clinique en avril 2020, les chercheurs ont commencé une étude corrélative pour explorer le mécanisme des modèles de réponse, la survie et la récidive postopératoire en analysant le sang et les tissus tumoraux qui ont été prélevés sur les patients au cours de l’essai clinique et pendant le suivi, si et quand les patients ont rechuté.
Les chercheurs ont utilisé l’omique, des disciplines avec le suffixe « -omique » – comme la génomique – et des outils moléculaires multiplex pour analyser les tissus en profondeur afin de découvrir des marqueurs associés à des résultats favorables ou défavorables. En effectuant des mesures longitudinales à grande échelle, l’équipe a pu suivre la co-évolution des cellules immunitaires et tumorales.
Les chercheurs ont détecté des biomarqueurs à trois moments : avant le traitement anti-PD-1 néoadjuvant ; après traitement anti-PD-1 néoadjuvant ; et après la chirurgie, si et quand les patients rechutent. Ils ont découvert des biomarqueurs potentiels dans le sang et dans les tumeurs qui indiquent les types de lymphocytes T présents et les changements génétiques à l’intérieur des tumeurs.
À l’intérieur des tumeurs, ils ont identifié des mutations dans des gènes spécifiques, tels que CDKN2A, FLT4 et YAP1, qui peuvent expliquer les modèles de réponse tumorale initiale ou les rechutes post-chirurgicales. Dans le sang avant le traitement, les chercheurs ont trouvé un ratio élevé de deux types de cellules T distinctes, les cellules T régulatrices et les cellules Th17, associées à un manque de réponse tumorale. Les chercheurs ont également découvert que le rétrécissement tumoral provoqué par le traitement anti-PD-1 néoadjuvant suit non seulement la prolifération clonale des lymphocytes T après le traitement, mais aussi la prolifération des lymphocytes T qui étaient présents avant le traitement.
Roger Lo, MD, Ph.D., chercheur au UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center et co-auteur principal de l’étude corrélative, a déclaré que ce type d’immunothérapie permet aux médecins de cibler plus efficacement le cancer d’un patient.
« Les études ouvrent une nouvelle voie pour aider à améliorer la gestion de la précision des patients atteints d’un carcinome épidermoïde résécable de la cavité buccale, un sous-ensemble de cancers de la tête et du cou principalement HPV négatifs qui ont tendance à avoir un pronostic bien pire par rapport aux HPV tête et cou positifs cancers », a déclaré Lo. « Si nous pouvons intervenir plus efficacement plus tôt dans l’histoire naturelle lorsque la maladie se prête encore à la chirurgie, alors nous avons une chance d’améliorer la survie ou le pronostic de cette maladie. »
Kaczmar a déclaré qu’une étude plus vaste est nécessaire pour examiner les impacts d’un traitement d’immunothérapie sur mesure pour les patients atteints d’un cancer de la tête et du cou. Cependant, il est optimiste que cette étude aidera à poursuivre la mission de Hollings de réduire le fardeau du cancer en Caroline du Sud.
« Nous avons beaucoup de patients qui fument, nous voyons donc ce type de cancer ici à Hollings. Si nous pouvons aider nos patients, alors nous prouvons que nous pouvons aider l’État dans son ensemble, et c’est vraiment la mission de MUSC – pour améliorer la santé des habitants de la Caroline du Sud. »
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