Les chercheurs de l’Institut Paul Scherrer PSI sont les premiers à avoir réuni deux protéines au moyen d’un lien rigide autonome. L’élément structurel maintient les deux molécules de protéines ensemble à une distance et à un angle définis, un peu comme une poignée d’haltère relie deux poids. Ce type de liaison pourrait aider, par exemple, à développer des particules pseudo-virales pour les vaccins. Les chercheurs rapportent leurs résultats aujourd’hui dans la revue Structure.
Les protéines ont été optimisées dans l’évolution sur des millions d’années. Dans la nature, là où les protéines doivent être rigides, elles le sont. Mais c’est difficile d’imiter ça en laboratoire. »
Roger Benoit, Biologiste moléculaire, Laboratoire de biologie à l’échelle nanométrique, Institut Paul Scherrer
Si vous souhaitez joindre deux protéines tout en les maintenant à une distance et à un angle définis via un pont protéique, vous êtes dans une période difficile. L’élément de connexion s’avère généralement trop flexible, ce qui permet aux deux protéines de se rapprocher trop l’une de l’autre. C’est comme si vous deviez lier deux poids avec une corde. Dès que vous soulevez la corde pour que les poids puissent se balancer librement, ils se rejoignent. Cependant, lorsque les molécules de protéines se rapprochent, elles peuvent interagir. Les contacts entre les protéines restreignent souvent la liberté naturelle de mouvement dans la structure – les molécules se déplacent différemment qu’elles ne le feraient s’il n’y avait pas de contact avec l’autre protéine.
Il pourrait y avoir de nombreuses applications pour les liaisons avec une flexibilité moindre, mais leur conception est difficile. « Souvent, il est difficile de prédire la façon dont les protéines se replient et à quoi ressemble leur structure dans la réalité », explique Benoit. C’est-à-dire que l’enchaînement de plusieurs protéines avec l’espacement et l’orientation souhaités nécessite généralement une optimisation extrêmement complexe en laboratoire.
Roger Benoit et son équipe ont désormais trouvé une solution. Ils ont utilisé un segment d’une protéine qui joue un rôle, par exemple, dans la cicatrisation des plaies du corps humain. Une partie de cette protéine forme une hélice, une forme en spirale. Son squelette est stabilisé par des interactions entre ses chaînes latérales. Ainsi, l’hélice reste intacte d’elle-même et est assez rigide – presque comme une spirale métallique en acier trempé. Avec cela, Benoit a réussi à lier plusieurs protéines entre elles de la manière souhaitée.
En termes d’analogie avec les haltères, cela signifie que les chercheurs ont maintenant lié les protéines ensemble à l’aide d’une spirale de métal au lieu d’une corde, maintenant ainsi la distance entre elles constante. De cette façon, ils définissent également l’orientation des deux protéines l’une par rapport à l’autre.
Entrée pour les nouveaux vaccins
De telles connexions rigides ont le potentiel pour de nombreuses applications pratiques. Entre autres, ils pourraient s’avérer utiles dans le développement de vaccins contre les virus, dont le SARS-CoV-2.
Les vaccins sont souvent produits en rendant les agents pathogènes inactifs. Ils ne peuvent plus nuire aux humains, mais ils stimulent le système immunitaire pour produire des anticorps. Les particules de type virus préparées en laboratoire sont une autre option. De nombreuses protéines de surface caractéristiques d’un virus sont fixées à la surface de ces particules pseudo-virales afin que le système immunitaire les détecte et génère ensuite des anticorps.
Un avantage offert par les particules de type virus est que, parce qu’elles ne contiennent aucun matériel génétique de l’agent pathogène, il n’y a aucune chance qu’elles se multiplient. Pour cette raison, ils sont plus sûrs que les agents pathogènes affaiblis, et ils sont actuellement à l’étude pour une protection contre plusieurs virus, tels que l’hépatite B et les papillomavirus humains.
Avec le connecteur rigide, les protéines virales pourraient être fixées plus précisément à la surface de telles particules pseudo-virales. La flexibilité limitée de l’hélice offre des avantages : « Si la connexion entre la particule et la protéine virale est trop flexible, les protéines pourraient éventuellement se replier, et alors elles ne sont plus accessibles », explique Benoit. Le système immunitaire ne les reconnaît pas non plus. Si les protéines se détachent davantage des particules et se présentent toutes à un angle et à une distance prédéterminés, comme cela est possible avec l’espaceur, des vaccins meilleurs et plus efficaces pourraient être développés.
Os et soie
Benoit espère que de nouveaux biomatériaux pourront également être créés de cette manière. L’hélice pourrait servir de bloc de construction en combinaison avec d’autres protéines. À l’avenir, les chercheurs pourront peut-être construire des échafaudages de protéines en 3D, par exemple, pour remplacer un morceau d’os. « Ou vous pouvez l’utiliser pour combiner des protéines en longues chaînes et créer de nouveaux textiles ressemblant à de la soie, qui pourraient alors même être biodégradables. »
Les chercheurs du PSI et des instituts de recherche du monde entier qui travaillent sur l’élucidation structurelle des protéines devraient également bénéficier de la nouvelle méthode. En effet, les molécules de protéines liées via l’hélice rigide pourraient être optimisées afin qu’elles cristallisent tout en conservant leur liberté de mouvement naturelle dans les cristaux. Cela faciliterait l’examen de leur structure. Avec de nouvelles méthodes d’analyse structurale des cristaux de protéines, par exemple le laser à rayons X à électrons libres SwissFEL au PSI, les protéines peuvent même être observées en action, par exemple lorsque des pompes à membrane transportent des substances hors d’une cellule.
Les résultats de l’étude sont publiés aujourd’hui dans la revue Structure.
