En analysant les structures cryoEM des anticorps contre le virus SARS-CoV-2, les chercheurs rapportent que les capacités de neutralisation de deux anticorps ne sont pas affectées par les nouvelles souches, car ces anticorps ciblent des régions du virus éloignées des régions de liaison ACE2.
Alors que la pandémie de COVID-19 continue de se propager dans le monde, plusieurs nouvelles mutations du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) sont apparues. À noter la lignée B.1.1.7 découverte au Royaume-Uni (UK) et la B.1.351 qui a émergé en Afrique du Sud fin 2020. La variante B.1.1.7 s’est maintenant étendue à plus de 50 pays, et les deux on pense que les mutations augmentent la transmissibilité du virus.
Certaines études ont rapporté que les anticorps neutralisants, en particulier les anticorps neutralisants dirigés contre le domaine N-terminal, ont un effet plus faible sur ces variants. Cependant, de nombreux anticorps dirigés contre le domaine de liaison au récepteur du virus (RBD) semblent conserver la majeure partie de leur puissance.
Dans une étude précédente, les chercheurs ont signalé deux anticorps RBD extrêmement puissants, 1-57 et 2-7, dont l’effet n’a pas été inhibé par les nouvelles variantes. Pour comprendre comment ces anticorps sont efficaces contre les nouvelles souches, ils ont étudié leurs structures à l’aide de la cryo-microscopie électronique (EM). Ils rapportent leurs résultats dans un article de recherche publié sur le bioRxiv * serveur de pré-impression.
L’anticorps 1-57 utilise une poche hydrophile pour accueillir la mutation E484K dans les souches émergentes. (A) Reconstruction Cryo-EM pour le complexe de pointe avec l’anticorps 1-57 à partir de deux vues orthogonales; une seule conformation avec tous les RBD vers le bas est observée. La NTD est représentée en orange, la RBD en vert, les glycanes en rouge, la chaîne lourde d’anticorps en bleu et la chaîne légère en gris. (B) Vue au niveau du domaine de 1-57 en complexe avec RBD, avec les mutants émergents mis en évidence en rouge. (C) Détails de la reconnaissance des anticorps 1-57 de RBD montrant l’interface globale (panneau de gauche), reconnaissance par CDR H3 (panneau du milieu) et reconnaissance par CDR L1 et L2 (panneau de droite). Les CDR H1, H2, H3 sont colorés dans des tons de bleu; Les CDR L1, L2 et L3 sont colorés dans des tons de gris. E484 est surligné en rouge vif (panneau de droite). Les atomes d’azote sont colorés en bleu, les atomes d’oxygène en rouge; les liaisons hydrogène (distance <3,2 Å) sont représentées par des lignes pointillées.
Comprendre les complexes de liaison d’anticorps
En utilisant des complexes de protéines de pointe SARS-CoV-2 avec l’anticorps 1-57, l’équipe a reconstruit la structure à une résolution de 3,42 Å (environ trois dix milliardièmes de mètre). Ils ont identifié une seule conformation avec trois fragments de liaison à l’antigène par trimère. Chaque fragment était lié à un RBD dans la configuration down.
L’interaction primaire de la RBD avec l’anticorps était via la CDR H3, formant des liaisons disulfure, des interactions hydrophobes et des liaisons hydrogène. Parmi les mutations dans les variantes britanniques et sud-africaines, seule E484K de la souche sud-africaine était proche du site de liaison de 1-57. La modélisation structurale a révélé qu’un résidu de lysine était géométriquement compatible avec la liaison 1-57.
Pour l’anticorps 2-7, l’analyse cryoEM a révélé trois fragments liés à un seul pic, avec deux liés au RBD dans la configuration ascendante et un au RBD dans la configuration descendante. Les interactions avec le RBD étaient principalement avec les résidus 438-451 et 495-502. CDR H2 a formé plusieurs ponts salins et liaisons hydrogène. Au Royaume-Uni et dans les mutations sud-africaines, les anticorps 2-7 ne se sont liés qu’à proximité de N501.
Les anticorps 1-57 et 2-7 utilisaient des gènes de chaînes lourdes et n’étaient pas fréquents dans le groupe d’anticorps spécifiques du SARS-CoV-2. Cela suggère que les anticorps qui sont génétiquement similaires à 1-57 et 2-7 peuvent ne pas être communs dans la réponse humaine au virus.
Les parties du virus qui sont fréquemment la cible des anticorps peuvent amener le virus à développer des mécanismes de contournement. En utilisant des structures précédemment rapportées de complexes anticorps-RBD, les auteurs ont découvert que les épitopes des anticorps 1-57 et 2-7 sont moins souvent ciblés. Ces épitopes se trouvent également sur des régions qui ne sont pas importantes pour la liaison à l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE2) ou pour la neutralisation de l’échappement des anticorps.
Bien que les anticorps 1-57 et 2-7 n’aient pas été affectés par les mutations RBD sur les variants britanniques et sud-africains, d’autres mutations RBD peuvent les affecter. Par exemple, des mutations aux positions 452 et 494 peuvent affecter la liaison 1-57 et une mutation à la position 439 peut affecter la liaison 2-7. Cependant, des recherches supplémentaires doivent être effectuées pour mieux comprendre cela.
Comparaison des épitopes 1-57 et 2-7 avec des classes d’anticorps qui illustrent les réponses à haute fréquence. Par fréquence de résidu reconnue par 52 anticorps connus dirigés contre la RBD. Les classes d’anticorps VH1-2 et VH3-53 / 66 reconnaissent les résidus RBD avec une fréquence de ciblage élevée. 1-57 et 2-7 reconnaissent les résidus RBD avec de faibles fréquences de ciblage.
Certains anticorps sont efficaces contre les souches mutantes
Pour comprendre si les mutations d’échappement du SRAS-CoV-2 sont sélectionnées par des anticorps neutralisants et si les mutations résistantes aux anticorps sont dues à la sélection des anticorps, l’équipe a corrélé la fréquence de mutation positionnelle et la fréquence de reconnaissance des anticorps. Ils n’ont trouvé qu’une faible corrélation entre les deux, bien qu’il y ait des fréquences de mutation plus élevées sur les résidus les plus fréquemment ciblés.
Les auteurs ont trouvé une forte corrélation entre les fréquences des mutations RBD et leur effet sur l’affinité de liaison à ACE2. Cela suggère que les mutations RBD peuvent résulter de l’avantage de la sélection pour la liaison ACE2, aidant le virus à se lier plus fortement à ACE2.
Cependant, étant donné que la plupart des mutations RBD sont désavantageuses pour la liaison ACE2, le virus peut avoir des options limitées pour échapper à la neutralisation par les anticorps. Cela peut expliquer les mutations similaires dans différentes lignées SARS-CoV-2.
« Notre analyse suggère que les anticorps puissants 2-7 et 1-57 peuvent ne pas exercer une pression de sélection importante sur les souches en circulation, donc les mutants de résistance à ces deux anticorps sont moins susceptibles de se produire », écrivent les auteurs.
Étant donné que ces deux anticorps se lient à des régions virales, pas à la région de liaison à ACE2, et que leur capacité de neutralisation n’est pas beaucoup affectée par les mutations, ils peuvent être de bons candidats pour développer des thérapies capables de protéger pendant une longue période.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
