Les chercheurs de Weill Cornell Medicine ont découvert que deux variantes génétiques qui confèrent un risque élevé de maladie d'Alzheimer (MA) déclenchent ensemble une réponse inflammatoire nocive dans les cellules immunitaires du cerveau, en particulier chez les femmes, dans un modèle préclinique.
Les résultats, publiés le 30 septembre dans Neuron, soulignent l'importance de prendre en compte les différences entre les sexes dans la recherche sur la maladie d'Alzheimer – une étape qui pourrait éventuellement conduire à des traitements plus précis et plus efficaces.
La maladie d'Alzheimer touche des millions de personnes dans le monde, les femmes étant touchées de manière disproportionnée : près de deux fois plus de femmes que d'hommes développent la maladie. Pour faire progresser les approches thérapeutiques, les chercheurs tentent de déterminer la base de ces différences de vulnérabilité. Des études antérieures ont montré qu'une variante du gène appelée APOE4 augmente davantage le risque de MA chez les femmes que chez les hommes. L'étude actuelle s'est concentrée sur les activités cellulaires qui tournent mal lorsque APOE4 et une variante du gène TREM2, qui augmente également le risque de MA, sont présents ensemble chez les femmes. Étant donné que les protéines codées par ces gènes remplissent diverses fonctions dans les cellules, on ne sait pas clairement comment ces variantes particulières contribuent à une vulnérabilité à la maladie.
Bien qu’il s’agisse de deux des facteurs de risque les plus importants de la maladie d’Alzheimer, on sait peu de choses sur la façon dont ils augmentent le risque de maladie et ils n’ont pas souvent été étudiés ensemble. Notre objectif était de combiner ces facteurs de risque pour mettre en évidence quelles voies sont modifiées lorsque le risque de maladie est le plus fort. »
Dr Li Gan, auteur principaldirecteur de l'Institut de recherche sur la maladie d'Alzheimer Helen et Robert Appel et professeur émérite Burton P. et Judith B. Resnick en maladies neurodégénératives à l'Institut de recherche sur le cerveau et l'esprit de la famille Feil à Weill Cornell Medicine
Le Dr Gan et son équipe, dont l'auteur principal, le Dr Gillian Carling, étudiante diplômée à la Weill Cornell Medicine Graduate School of Medical Sciences au moment de l'étude, ont établi des modèles de souris pour la MA portant des versions humaines d'APOE4 et TREM2 R47H, un variante rare qui augmente le risque de MA de 2 à 4,5 fois. Les souris étaient également porteuses d’une mutation conduisant au développement d’amas de protéine tau, abondants dans les cerveaux atteints de MA et étroitement associés au déclin cognitif des patients. L’équipe a examiné les souris à l’âge de 9 à 10 mois, soit à peu près l’âge moyen chez l’homme, pour évaluer l’impact de ces variantes génétiques sur la santé cérébrale.
Ils ont découvert que les souris femelles, mais non mâles, possédant à la fois APOE4 et TREM2 R47H présentaient des dommages importants à la région du cerveau qui joue un rôle important dans la pensée et la mémoire. Ces dommages comprenaient des amas de protéines tau plus graves que ceux des souris dépourvues de ces combinaisons de gènes.
Les chercheurs ont attribué les dommages causés au cerveau de ces femmes aux cellules immunitaires du cerveau, appelées microglies. Normalement, les microglies protègent le cerveau, mais dans ce cas, elles sont devenues « sénescentes », faisant référence à des cellules âgées qui ont perdu leur capacité à fonctionner correctement. Au lieu de nettoyer les cellules endommagées et les amas de protéines, ces microglies âgées persistent et libèrent des produits chimiques inflammatoires par une voie connue sous le nom de cGAS-STING. L’étude a notamment révélé que ces effets nocifs étaient plus prononcés chez les souris femelles, une conclusion qui concorde avec les rapports selon lesquels APOE4 présente un risque plus élevé pour les femmes que pour les hommes.
« Nos recherches ont montré que lorsque les deux facteurs de risque d'Alzheimer sont combinés chez les femmes avec des agrégats tau, la voie cGAS-STING devient hautement activée », a déclaré le Dr Carling. La suppression de cette voie délétère a réduit les facteurs inflammatoires nocifs et a sauvé le phénotype vieillissant des microglies.
L'étude souligne la nécessité de prendre en compte les différences entre les sexes dans la recherche et le traitement de la maladie d'Alzheimer, affirment les chercheurs, car la maladie peut évoluer différemment chez les hommes et les femmes et peut donc nécessiter des approches adaptées, a commenté le Dr Gan.
En identifiant le rôle des voies immunitaires comme cGAS-STING dans la progression de la maladie d'Alzheimer, en particulier chez les personnes présentant des variantes génétiques à haut risque, les chercheurs espèrent ouvrir la porte à de nouvelles stratégies de traitement et potentiellement de prévention.
