Sommaire
Qu'est-ce qui vous a amené à commencer cette recherche?
Nous commençons à comprendre la complexité des maladies génétiques en général. Ces conditions comprennent l'obésité, le diabète de type 2 et le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Toutes ces conditions sont probablement des collections hétérogènes de troubles qui ont un chemin final commun. Ils se ressemblent mais ont des causes différentes.
Nous avons effectué une analyse en grappes, qui est une méthode pour déterminer s'il existe des similitudes dans les ensembles de données. Les données analysées dans cette étude étaient les niveaux d'hormones et les paramètres métaboliques, y compris le glucose, l'insuline et le poids corporel mesurés chez les femmes atteintes du SOPK. Nous avons pu montrer qu'il y avait deux groupes distincts de niveaux d'hormones et de traits métaboliques. De plus, nous avons pu reproduire ces résultats dans un deuxième groupe de femmes atteintes de SOPK. Il s'agissait donc d'une évaluation objective qui a démontré qu'il y avait des sous-types de femmes atteintes de SOPK.
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Qu'est-ce que le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK)?
Le nom SOPK est inexact car il n'y a pas de kystes dans les ovaires. Les soi-disant kystes trouvés à l'échographie ovarienne sont en fait les follicules qui contiennent les ovocytes ou les œufs. Ces follicules sont arrêtés en cours de développement en raison du déséquilibre hormonal et apparaissent sous la forme de multiples petits trous ronds autour du bord de l'ovaire. Cette découverte s'appelle le signe «collier de perles». Le SOPK est en fait un syndrome endocrinien, caractérisé par une légère augmentation de la production d'hormones mâles par les ovaires et, souvent, les glandes surrénales.
Souvent, il y a une perturbation de l'ovulation. Cela produit un autre symptôme clé – des règles peu fréquentes, souvent moins de six à huit périodes par an. Une diminution de la fréquence des règles est un signe clinique de non-ovulation. Le résultat d'une ovulation moins fréquente est l'infertilité. L'hormone hypophysaire, LH, qui stimule la production d'hormones mâles par les ovaires, est fréquemment augmentée dans le SOPK, tandis que l'hormone hypophysaire qui contrôle la maturation folliculaire, la FSH, est légèrement réduite.
Vers 1980, on a découvert que les femmes atteintes de SOPK sont également résistantes à l'insuline. Je venais de terminer ma formation d'endocrinologue à cette époque et j'étais fasciné par l'association des problèmes métaboliques et du risque de diabète avec un trouble de la reproduction.
Comment avez-vous mené votre enquête sur le SOPK?
Toute ma carrière de chercheur s'est concentrée sur la compréhension de ces problèmes métaboliques et du risque de diabète associé au SOPK. Grâce à cette recherche, il est devenu évident qu'il y avait très probablement une composante génétique du SOPK. Le SOPK n'est pas une condition génétique dominante ou récessive typique connue sous le nom de trouble mendélien.
En revanche, le SOPK est ce qu'on appelle un trouble génétique complexe qui nécessitait une susceptibilité génétique interagissant avec des facteurs environnementaux. Les conditions médicales les plus courantes dans les familles, telles que le diabète de type 2, le trouble bipolaire et le SOPK, sont des troubles génétiques complexes. Par exemple, il est clair que vous devez avoir des facteurs liés au mode de vie, en plus du risque génétique, pour développer un diabète de type 2.
Nous avons pu appliquer de nouvelles méthodes qui ont permis l'analyse génétique de ces types de maladies génétiques complexes. Nous avons commencé à inscrire des femmes atteintes du SOPK et leurs familles au milieu des années 90. Ce qui a vraiment permis à l'étude actuelle, c'est que nous avons caractérisé ces femmes en détail et très précisément.
Nous avons mesuré un certain nombre de niveaux hormonaux, à la fois reproductifs et métaboliques, d'une manière hautement reproductible en utilisant des laboratoires centraux et des techniques de pointe. Nous avons pu recruter une large population de femmes atteintes de SOPK qui ont été caractérisées de manière cohérente et complète. Cet ensemble de données s'est avéré être idéal pour effectuer l'analyse de cluster.
Combien de personnes souffrent de SOPK?
Le SOPK est exceptionnellement commun. La forme classique et la plus sévère de SOPK, appelée NIH SOPK, caractérisée par des cycles menstruels peu fréquents et des taux d'hormones mâles élevés, affecte environ 7% des femmes en âge de procréer dans le monde.
Les critères diagnostiques ont été élargis en 2003, lors d'une conférence à Rotterdam, aux Pays-Bas. Ces critères, qui ajoutaient l'apparence ovarienne à l'échographie, sont connus sous le nom de critères de Rotterdam. En plus du NIH SOPK, les critères de Rotterdam ont ajouté des femmes avec des ovaires polykystiques et des niveaux d'hormones mâles élevés, mais avec des cycles normaux, et des femmes avec des ovaires polykystiques et des cycles irréguliers mais sans taux d'hormones mâles élevés. Environ 15% des femmes préménopausées dans le monde qui appartiennent à l'une de ces catégories de SOPK.
De plus, le SOPK a tendance à être très sous-diagnostiqué car les médecins n'en savent pas beaucoup à ce sujet. Les femmes consultent en moyenne deux médecins avant de recevoir un diagnostic, et il faut souvent plusieurs années pour que le bon diagnostic soit posé. Souvent, les femmes se diagnostiquent avec les informations qu'elles trouvent sur Internet.
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Comment l'analyse génétique a-t-elle été effectuée sur les participants?
L'analyse génétique utilisée dans cette étude a été appelée association à l'échelle du génome. Avec le séquençage du génome humain au milieu des années 2000, il est devenu possible de cartographier l'ensemble du génome. Vous pourriez alors rechercher quelles zones du génome étaient associées à votre état d'intérêt. Cela a été un excellent moyen de découvrir une nouvelle biologie sur les conditions, car vous n'avez besoin d'aucune idée préconçue sur les causes des maladies. Vous regardez simplement l'ensemble du génome et vous demandez où sont ces signaux associés à votre maladie?
GWAS a fourni des informations importantes sur les voies qui causent le SOPK. Le premier GWAS a été publié fin 2011 auprès d'une population chinoise. Les chercheurs chinois ont découvert que les gènes qui contrôlent la façon dont les gonadotrophines, la LH et la FSH agissent sur l'ovaire étaient des signaux significatifs.
En 2015, nous avons publié le premier GWAS dans le SOPK européen et avons constaté que la gonadotrophine, la FSH, était un signal génétique important. Cette découverte a été confirmée dans le deuxième GWAS sur le SOPK d'ascendance européenne publié peu de temps après. Ces études impliquaient la sécrétion et l'action des gonadotrophines comme voies importantes dans le développement du SOPK. GWAS a également découvert qu'un gène appelé DENND1A était associé au SOPK. Des recherches plus poussées ont indiqué que ce gène est très important dans la régulation de la production d'hormones mâles.
Nous avons utilisé les données hormonales et métaboliques de nos cas de SOPK GWAS. Nous avons effectué une analyse en grappes pour déterminer s'il y avait des sous-groupes dans les cas de SOPK. Nous avons ensuite répété le GWAS avec ces sous-types et découvert de nouveaux signaux génétiques associés aux sous-types reproductifs et métaboliques. Cette découverte était très excitante car elle soutient que les grappes identifient des groupes biologiquement distincts de SOPK.
Cette étude est la première, à notre connaissance, à identifier des sous-types de SOPK avec des signaux génétiques uniques. Nous avons découvert de nouvelles régions de gènes, mais nous avons beaucoup de travail à faire avant de comprendre quels gènes dans ces régions sont responsables de ces signaux et la fonction des gènes.
Selon cette recherche, quels sont les sous-types possibles de SOPK?
Nos résultats indiquent qu'il existe des sous-types reproductifs et métaboliques du SOPK. Les chercheurs ont soupçonné qu'il existe des sous-types de SOPK mais personne ne les a jamais identifiés par une approche d'exploration de données impartiale et ont indépendamment confirmé que les sous-types ainsi identifiés étaient caractérisés par des caractéristiques biologiques distinctives, dans notre étude, par des différences génétiques.
Il est important de noter que tous les cas de SOPK que nous avons étudiés avaient la forme sévère de SOPK NIH, caractérisée par des règles peu fréquentes et des taux d'hormones mâles élevés. Les études futures examineront s'il existe des sous-types de SOPK dans les formes plus douces de Rotterdam du SOPK.
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Quelles étaient les caractéristiques du sous-type «reproductif»?
Les femmes SOPK avec le sous-type reproducteur ont des niveaux plus élevés de gonadotrophine, LH, l'hormone hypophysaire qui est importante dans la régulation de la production d'hormones mâles par les ovaires. Les niveaux de LH sont généralement augmentés dans la circulation chez les femmes atteintes de SOPK. Il est ironique que les experts des conférences du NIH et de Rotterdam sur les critères de diagnostic du SOPK aient décidé que les niveaux de LH ne devraient pas être inclus dans les hormones testées pour diagnostiquer le SOPK.
Nos résultats suggèrent que la LH peut en effet être une hormone utile pour le diagnostic du SOPK. Malheureusement, au moment où cette décision a été prise à l'origine, nous n'avions pas ces données, mais elles montrent la valeur des preuves scientifiques par rapport à l'opinion d'experts pour déterminer les critères de diagnostic.
Le sous-type reproducteur est également caractérisé par un poids corporel plus faible et des niveaux de globuline de liaison aux hormones sexuelles plus élevés. De plus, les femmes avec ce sous-type ont des niveaux de testostérone plus élevés, mais ces niveaux ne distinguent pas les sous-types aussi efficacement que les niveaux élevés de LH.
Quelles étaient les caractéristiques du sous-type «métabolique»?
Les femmes qui ont le sous-type métabolique ont un IMC plus élevé ainsi que des taux de glucose et d'insuline plus élevés. Nous savons que, dans l'ensemble, les femmes atteintes du SOPK ont un risque environ 4 fois plus élevé de développer un diabète de type 2. Le sous-type métabolique peut identifier le SOPK au risque le plus élevé. Si cela est vrai, nous pourrions concentrer nos efforts de prévention du diabète sur le sous-type métabolique.
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Que suggèrent vos résultats à propos d'un troisième groupe?
Il y avait un certain nombre de cas de SOPK qui n'avaient pas de sous-type distinct et ont été identifiés comme «indéterminés». Il est intéressant de noter qu'un signal génique important dans le SOPK, en général, est FSHB, le gène de la gonadotrophine, FSH, était associé à ce sous-type indéterminé. Nous avons besoin d'études plus vastes pour comprendre l'importance de ce sous-type.
Comment ces découvertes pourraient-elles éclairer les causes et les traitements possibles du SOPK?
Nous avons trouvé des signaux géniques très forts associés aux sous-types. Les études GWAS sont conçues pour trouver des gènes communs qui sont présents dans 5% ou plus de la population, et les signaux associés à ces gènes sont généralement assez faibles. Les gènes associés augmentent le risque de maladie de 10 ou 15%.
Dans cette étude, et nous devons reproduire ces résultats, les signaux étaient beaucoup plus forts, augmentant le risque de trois à cinq fois. Nous espérons qu'il sera plus facile de cartographier les gènes associés à ces signaux. La découverte de gènes est essentielle pour identifier les voies qui causent la maladie et qui peuvent être ciblées avec des médicaments. Les gènes avec des signaux forts sont très utiles pour prédire qui contractera la maladie. Le SOPK ne peut être diagnostiqué qu'une fois que les filles ont eu leurs règles.
Cependant, nous savons que les filles de femmes atteintes de SOPK présentent des caractéristiques du syndrome, comme des taux d'hormones mâles plus élevés, bien avant d'avoir leurs règles. Si nous avions un test génétique, nous pourrions dire: «C'est votre fille qui va avoir ça. Et, espérons-le, nous aurons des thérapies suffisamment sûres pour que nous puissions l'utiliser pour prévenir la maladie».
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Espérez-vous que vos recherches susciteront d’autres recherches dans ce domaine de la santé des femmes?
Absolument. Je pense que le facteur limitant est le financement.
Ici, aux États-Unis, le National Institute of Health est vraiment un conglomérat de différents instituts qui financent différentes maladies. Il n'y a qu'un seul institut, l'Institut national de la santé infantile et du développement humain, et c'est en quelque sorte la santé des femmes, la santé des enfants, la santé des personnes handicapées.
Qu'ils soient hommes ou femmes, ils ne s'intéressent généralement pas à la santé des femmes dans le monde, et en particulier à la santé reproductive des femmes et des hommes. C'est vrai pour les hommes comme pour les femmes.
Ce n'est que dans cet institut unique, en concurrence avec tous ces autres domaines de recherche méritoires. Et donc, il obtient une part plus petite d'une petite tarte et c'est très triste.
Il y a un vieux dicton ici qui a été invoqué dès le début quand on a remarqué qu'il y avait tellement moins d'études sur les femmes et que la santé des femmes était vraiment sous-financée. C'est que vous financez ce que vous craignez, et principalement ce sont des gars, et surtout ils s'inquiètent des maladies cardiaques.
Quelles sont les prochaines étapes de votre recherche?
Nos prochaines étapes consistent à reproduire et confirmer ces découvertes génétiques dans des populations supplémentaires de femmes atteintes de SOPK. Cette recherche devrait avancer rapidement car nous avons des collaborateurs qui disposent déjà de toutes les données nécessaires dans des populations supplémentaires atteintes du SOPK.
La prochaine étape sera de trouver les gènes qui donnent les signaux et de regarder dans diverses populations car il est très plausible qu'il s'agisse de gènes différents si vous êtes afro-américain que si vous êtes d'ascendance européenne. Nous réalisons qu'il est essentiel de comprendre la génétique dans diverses populations. Nous espérons que cette recherche se traduira par un changement de la façon dont le SOPK est diagnostiqué et, en fin de compte, traité.
Cela a été très gratifiant pour moi de faire des recherches qui ont réellement changé la façon dont ces patients sont diagnostiqués et traités. Je pense que c'est la chose la plus satisfaisante pour moi en tant que médecin et scientifique, d'avoir eu un impact réel sur les soins aux patients. De toute évidence, la nôtre n'est qu'une étude, et nous devons la reproduire, comme d'autres.
Cependant, je pense que ce type de recherche représente une nouvelle direction en médecine dans laquelle les maladies commencent à être classées sur la base d'informations scientifiques plutôt que sur avis d'experts. La découverte de gènes est maintenant un moyen majeur de développer de nouvelles thérapies contre les maladies, car elle nous indique quelles voies sont importantes afin que nous puissions développer des médicaments pour cibler cette voie.
Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d'informations?
https://icahn.mssm.edu/research/pcos
À propos du Dr Andrea Dunaif
Andrea Dunaif, MD, est chef du système de la division d'endocrinologie, du diabète et des maladies osseuses pour le système de santé du mont Sinaï et professeur Lillian et Henry M. Stratton de médecine moléculaire à la Icahn School of Medicine à Mount Sinai, New York, NY .
La Dre Dunaif est diplômée du Sarah Lawrence College et a obtenu son diplôme en médecine du Columbia University College of Physicians and Surgeons. Elle a terminé sa formation en médecine interne au Presbyterian Hospital de New York et sa formation surspécialisée en endocrinologie et métabolisme au Massachusetts General Hospital de Boston. La première nomination du Dr Dunaif a été à l’École de médecine Mount Sinai où elle a atteint le rang de professeure agrégée de médecine.
Avant de retourner au mont Sinaï en 2017, le Dr Dunaif a occupé plusieurs postes de direction en médecine universitaire, notamment celui de premier directeur de la santé des femmes au Brigham and Women’s Hospital et celui de directeur du centre d’excellence en santé des femmes de la Harvard Medical School. Elle a été professeur d'endocrinologie et métabolisme Charles F. Recherche pendant 5 ans.
Le Dr Dunaif est un expert internationalement reconnu en endocrinologie et en santé des femmes. Ses recherches sur le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), le trouble hormonal le plus courant chez les femmes en âge de procréer, ont montré qu'il s'agit d'un des principaux facteurs de risque de diabète sucré de type 2. De plus, cette recherche a révolutionné le traitement du SOPK avec des médicaments sensibilisants à l'insuline. Plus récemment, elle a fait des progrès majeurs dans l'élucidation des causes génétiques du SOPK et dans la découverte de marqueurs de risque de SOPK chez les enfants et les parents de sexe masculin.
Le Dr Dunaif a publié plus de 190 articles scientifiques et chapitres de livres. Elle a édité quatre livres. Elle a reçu de nombreux prix et distinctions, notamment le prix le plus élevé de la Endocrine Society pour la recherche axée sur le patient, le Clinical Investigator Award, le Arnold Adolph Berthold Medal Prize de la German Endocrine Society et le Ricardo Azziz Career Award de la AEPCOS Society. Elle a été élue à l'American Society for Clinical Investigation et à l'Association of American Physicians.
Le Dr Dunaif a reçu un doctorat honoris causa de la faculté de médecine de l'Université d'Athènes. Elle est une ancienne présidente de l'Endocrine Society, la plus grande organisation mondiale d'endocrinologie, une ancienne rédactrice associée du Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism and Obesity et une ancienne présidente de la National Institutes of Health Integrative and Clinical Endocrinology and Reproduction Study Section.
