Le taux d’infection par le VIH continue de grimper à l’échelle mondiale. Environ 40 millions de personnes vivent avec le VIH-1, la souche du VIH la plus répandue. Bien que les symptômes puissent désormais être mieux gérés grâce à un traitement à vie, il n’existe aucun remède pour éliminer complètement le virus de l’organisme, de sorte que les patients sont encore souvent aux prises avec des problèmes de santé, des effets secondaires, une stigmatisation sociale et une résistance aux médicaments.
L’une des voies thérapeutiques les plus prometteuses consiste à perturber la réplication du VIH en altérant la fonction de l’intégrase, une protéine nommée pour son rôle dans l’intégration du matériel génétique viral dans le génome de l’hôte humain. Cependant, les scientifiques ont récemment remarqué que l’intégrase fait plus qu’une simple intégration. Plus tard dans le cycle de réplication du VIH, l'intégrase interagit avec l'ARN viral pour aider le virus à se propager et à infecter de nouvelles cellules.
Assumer ces deux rôles distincts – d’abord avec l’ADN, puis avec l’ARN – nécessite des modifications de la structure protéique de l’intégrase. Les chercheurs du Salk Institute ont récemment capturé pour la première fois ces changements structurels importants, créant de nouveaux modèles 3D d’intégrase dans les deux rôles. Désormais, les scientifiques peuvent relier les points entre la forme et la fonction de l'intégrase pour commencer à développer des composés susceptibles d'altérer certaines fonctions de l'intégrase et, par conséquent, de mieux traiter les personnes vivant avec le VIH.
La nouvelle étude a été publiée dans Communications naturelles le 24 octobre 2025 et a été financé à la fois par un financement fédéral de la recherche des National Institutes of Health et par une philanthropie privée.
Nous venons tout juste de découvrir que ces protéines intégrases que nous étudions depuis des années remplissent des fonctionnalités inattendues, comme interagir avec l’ARN. Déterminer comment l'intégrase interagit avec l'ARN nous aidera à mieux comprendre ce nouveau rôle et à éclairer la conception de thérapies nouvelles et plus efficaces contre le VIH.
Dmitry Lyumkis, PhD, auteur principal, professeur agrégé et titulaire de la chaire de développement Hearst Foundations à Salk
Ouvrir la voie à de nouveaux médicaments ciblant l'intégrase
Lorsqu'un virus infecte une cellule, il insère son matériel génétique (ADN ou ARN) dans le génome de l'hôte et détourne la machinerie cellulaire pour produire davantage de virus. Les virus à ARN traditionnels doivent apporter leurs propres outils de réplication d’ARN car les cellules sont uniquement conçues pour répliquer l’ADN. Cependant, le VIH est un rétrovirus, ce qui signifie qu’il peut procéder à une ingénierie inverse de l’ADN à partir de l’ARN. Une fois qu'il a infecté une cellule, le virus utilise cet ARN pour créer un ADN viral complémentaire, qu'il insère ensuite dans le génome de la cellule. À partir de là, la cellule devient une usine à VIH produisant un nouvel ARN viral qui est emballé et envoyé pour infecter davantage de cellules.
Integrase effectue le processus d'insertion de l'ADN, qui est une caractéristique du cycle de réplication virale, faisant de la protéine une cible évidente pour les médicaments contre le VIH-1 comme le Dolutegravir. Cependant, le VIH-1 évolue rapidement et est susceptible de développer une résistance aux médicaments. En 2023, Lyumkis a découvert comment l'intégrase adapte sa structure pour échapper au Dolutegravir.
L'étude des mécanismes de résistance aux médicaments est une façon de faire face à l'évolution rapide du VIH-1. Une autre solution consiste à développer de nouveaux médicaments ciblant de nouveaux processus. Au lieu de cibler l'intégrase lors de l'insertion de l'ADN, les futurs médicaments pourraient plutôt cibler l'intégrase dans son deuxième rôle récemment découvert : interagir avec l'ARN viral nouvellement produit lorsqu'il est emballé dans des virus naissants qui ont quitté la cellule.
Deux structures distinctes révèlent la flexibilité surprenante de l'intégrase
« On sait très peu de choses sur ce que fait l'intégrase dans les derniers stades de la réplication du VIH », explique Tao Jing, PhD, co-premier auteur et chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Lyumkis. « Notre utilisation de la cryomicroscopie électronique pour découvrir l'architecture de l'intégrase pendant cette période mystérieuse constitue une étape importante pour la recherche sur le VIH. »
La microscopie cryoélectronique permet aux chercheurs de voir la structure 3D d'une protéine telle qu'elle se produit dans la nature. Tout comme l'architecture d'un bâtiment informe sur sa fonction (pensez à l'aménagement d'une salle de cinéma par rapport à celui d'un restaurant), l'architecture d'une protéine informe également sur sa fonction. Avec un plan structurel d’une protéine en main, les scientifiques peuvent commencer à imaginer son fonctionnement et à imaginer des composés qui s’intégreraient dans sa structure pour l’améliorer ou l’inhiber.
Les chercheurs ont utilisé la cryomicroscopie électronique pour collecter deux structures d'intégrase distinctes : 1) la forme qui intègre l'ADN viral dans le génome de la cellule hôte, et 2) la forme qui interagit probablement avec l'ARN viral nouvellement produit plus tard dans le processus de réplication du VIH.
Premièrement, ils ont déterminé l’architecture de l’intégrase telle qu’elle forme « l’intasome », un assemblage spécial de protéines et d’ADN viral. Dans cette forme intasome, l'intégrase est composée de quatre complexes identiques en quatre parties qui se connectent pour créer un complexe de 16 parties. Cette énorme structure entoure l’ADN viral et le maintient en place pour faciliter son intégration dans le génome hôte.
Deuxièmement, ils ont déterminé l’architecture protéique plus mystérieuse de l’intégrase lorsqu’elle interagit avec l’ARN. À ce stade, la protéine abandonne le complexe géant en seize parties au profit d’un complexe plus simple et plus petit en quatre parties. Sur la base de cette structure en quatre parties, l’équipe a une idée de la manière dont l’intégrase pourrait interagir avec l’ARN et prévoit des études de suivi pour confirmer ses soupçons.
L'intégrase est une protéine hautement adaptable, capable de se former en un complexe de 16 parties, puis de se décomposer en un complexe de quatre parties. Lyumkis dit que cette flexibilité est surprenante et que, même si certains changements structurels sont subtils, ils peuvent faire des différences substantielles dans le processus de développement de médicaments.
« Nous avons créé les premiers modèles de structure de l'intégrase au cours de ces étapes cruciales de la réplication du VIH », explique le co-premier auteur Zelin Shan, PhD, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Lyumkis. « Nous pouvons désormais utiliser ces plans pour concevoir de nouveaux médicaments adaptés à cette structure et perturber le processus destructeur d'invasion et de réplication du VIH-1. »
Les autres auteurs incluent Avik Biswas, Zeyuan Zhang, Gennavieve Gray, Hye Jeong Shin, Bo Zhou, Dario Passos, Timothy S. Strutzenberg, Sriram Aiyer, Leonardo Andrade et Yuxuan Zhang de Salk ; Tung Dinh et Mamuka Kvaratskhelia de l'École de médecine de l'Université du Colorado ; Sooin Jang et Alan Engelman du Dana-Farber Cancer Institute et de la Harvard Medical School ; Juliet Greenwood et Zhen Li du Dana-Farber Cancer Institute ; et Min Li et Robert Craigie de l'Institut national du diabète et des maladies digestives.
Le travail a été soutenu par les National Institutes of Health (U01 AI136680, R01 AI146017, U54 AI170855, R01 AI184419, R37 AI039394, U54 AI170791, Programme intra-muros du NIDDD, NCI CCSG P30 CA014195, R01 GM151305, GM148049-03, P41 GM103311, S10OD032467), Fondation Margaret T. Morris, Fondation Hearst, Salk Pioneer Fellowship et Fondation Eric et Wendy Schmidt.
