Les immunothérapies, telles que les médicaments inhibiteurs de point de contrôle, ont fait toute la différence dans le traitement du cancer. La plupart des cliniciens et des scientifiques comprennent que ces médicaments agissent sur ce que l'on appelle le système immunitaire adaptatif, les cellules T et les cellules B qui répondent à des menaces spécifiques pour le corps.
Une nouvelle recherche d'une équipe internationale codirigée par George Hajishengallis de la faculté de médecine dentaire de l'Université de Pennsylvanie suggère que le système immunitaire inné, qui répond plus généralement aux envahisseurs corporels, peut être un élément important mais négligé du succès de l'immunothérapie.
Leurs travaux, publiés dans la revue Cellule, ont découvert que «l'entraînement» du système immunitaire inné avec le β-glucane, un composé dérivé d'un champignon, inspirait la production de cellules immunitaires innées, en particulier les neutrophiles, qui étaient amorcées pour prévenir ou attaquer les tumeurs chez un modèle animal.
En immunothérapie, l'accent est mis sur l'immunité adaptative, comme les inhibiteurs de point de contrôle inhibent l'interaction entre les cellules cancéreuses et les cellules T. Les cellules immunitaires innées, ou cellules myéloïdes, n'ont pas été considérées comme si importantes. Pourtant, nos travaux suggèrent que les cellules myéloïdes peuvent jouer un rôle essentiel dans la régulation du comportement tumoral. «
George Hajishengallis, co-auteur principal de l'étude, École de médecine dentaire, Université de Pennsylvanie
L'étude actuelle s'appuie sur des travaux antérieurs publiés dans Cellule par Hajishengallis et une équipe multi-institutionnelle de collaborateurs, qui a montré que l'immunité entraînée, provoquée par l'exposition à l'exposition au composé dérivé du champignon β-glucane, pouvait améliorer la récupération immunitaire après une chimiothérapie dans un modèle murin.
Dans cette étude précédente, les chercheurs ont également montré que la «mémoire» du système immunitaire inné était conservée dans la moelle osseuse, dans les cellules souches hématopoïétiques qui servent de précurseurs des cellules myéloïdes, telles que les neutrophiles, les monocytes et les macrophages.
L'équipe a ensuite voulu obtenir les détails du mécanisme par lequel cette mémoire était encodée. «Le fait que le β-glucane vous aide à combattre les tumeurs ne signifie pas nécessairement que ce soit grâce à une immunité entraînée», déclare Hajishengallis.
Pour confirmer ce lien, les chercheurs ont isolé des neutrophiles de souris qui avaient reçu l'entraînement immunitaire inné via une exposition au β-glucane et les ont transférés, ainsi que des cellules qui se développent en tumeurs de mélanome, à des souris qui n'avaient pas reçu de β-glucane. La croissance tumorale a été considérablement atténuée chez les animaux qui ont reçu des cellules de souris qui avaient été entraînées.
Pour soutenir davantage ce lien entre les précureurs myéloïdes et la qualité protectrice de l'immunité entraînée, les scientifiques ont effectué des greffes de moelle osseuse, transférant des cellules de moelle osseuse de souris «entraînées» à des souris non entraînées qui avaient été irradiées, éliminant ainsi efficacement leur propre moelle osseuse.
Lorsqu'elles ont été mises au défi plus tard, les souris qui recevaient de la moelle osseuse de souris entraînées combattaient bien mieux les tumeurs que celles qui recevaient de la moelle osseuse de souris non entraînées.
«Il s'agit d'une mémoire immunitaire innée au travail», a déclaré Triantafyllos Chavakis de l'Université technique de Dresde, collaborateur de longue date de Hajishengallis et co-auteur principal de l'étude.
L'expérience s'est appuyée sur la mémoire des précurseurs de la moelle osseuse des neutrophiles des souris donneuses entraînées, qui ont été transférés par transplantation aux souris receveuses et ont donné naissance à des neutrophiles capables de tuer les tumeurs.
Les chercheurs ont découvert que l'activité antitumorale résultait probablement de neutrophiles entraînés produisant des niveaux plus élevés d'espèces réactives de l'oxygène, ou ROS, que les neutrophiles non entraînés. Les ROS peuvent causer des dommages dans certains contextes, mais dans le cancer peuvent être bénéfiques, car ils agissent pour tuer les cellules tumorales.
En examinant de près les précurseurs myéloïdes dans la moelle osseuse des animaux entraînés, l'équipe a découvert des changements significatifs dans l'expression des gènes qui biaisaient les cellules vers la fabrication de neutrophiles, en particulier un type associé à l'activité antitumorale, une classification connue sous le nom de neutrophiles associés aux tumeurs de type I (TAN1).
Une enquête plus approfondie a révélé que ces changements provoqués par l'entraînement immunitaire inné provoquent un recâblage épigénétique des cellules précurseurs de la moelle osseuse, des changements qui ont agi pour rendre certains gènes plus accessibles à la transcription et ont également souligné la voie de signalisation de l'interféron de type I comme un régulateur probable de l'immunité innée. entraînement. En effet, les souris dépourvues de récepteur pour l'interféron de type I ne pouvaient pas générer de neutrophiles entraînés.
Le β-glucane fait déjà l'objet d'essais cliniques pour l'immunothérapie anticancéreuse, mais les chercheurs affirment que cette découverte suggère un nouveau mécanisme d'action avec de nouvelles approches thérapeutiques.
«Il s'agit d'un concept révolutionnaire qui peut être exploité thérapeutiquement pour l'immunothérapie du cancer chez l'homme», déclare Hajishengallis, «en particulier en transférant des neutrophiles de donneurs formés au β-glucane vers des patients cancéreux qui en seraient les receveurs.
La source:
Université de Pennsylvanie
Référence du journal:
Kalafati, L., et al. (2020) La formation immunitaire innée de la granulopoïèse favorise l'activité anti-tumorale. Cellule. doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.058.
