Le chercheur a donné un aperçu du réseau de régulation des circARN extracellulaires dans le cancer et de leur impact sur la résistance aux médicaments anticancéreux. Afin de propager la malignité, les circARN circulent dans la circulation sanguine sous forme de molécules acellulaires ou dans des exosomes, de petites vésicules où ils sont transportés vers diverses cellules. Publié dans ExRNA, le réseau de circRNA a le potentiel d’être utilisé comme cibles thérapeutiques ou biomarqueurs diagnostiques et pronostiques pour les stratégies de traitement du cancer.
Le cancer est une maladie maligne provoquée par une prolifération incontrôlable de cellules qui acquièrent des traits anormaux et malins. Après infiltration dans le microenvironnement environnant, ils se déplacent dans la circulation sanguine et lymphatique et se propagent et métastasent dans différents organes du corps. Au cours des dernières années, une meilleure détection des tumeurs localement confinées et des traitements adjuvants ont prolongé la survie à 5 ans des patients atteints de tumeurs. Cependant, les thérapies approfondies s’accompagnent également de mécanismes de suppression immunitaire améliorés et d’une résistance aux médicaments entraînant une augmentation des taux de rechute. Par conséquent, de nouvelles approches thérapeutiques permettant de surmonter la résistance aux médicaments en ciblant les composants cellulaires associés au cancer et les voies de signalisation doivent être développées pour lutter contre la survie des cellules cancéreuses. De telles stratégies de traitement pourraient être mises en œuvre par des ARN circulaires (circRNA)
Les CircRNA sont des ARN non codants circulaires simple brin (ARNnc) et régulent divers événements cellulaires, notamment la division cellulaire, l'apoptose et la mobilité cellulaire. Ils modulent les voies de signalisation : ces signaux oncogènes activent les composants en aval qui favorisent la progression tumorale et réduisent l'efficacité des médicaments entraînant une résistance aux médicaments. Les CircRNA activent la transcription des gènes en se liant à l'ADN polymérase II ou, à l'inverse, inhibent la traduction de l'ARNm. Cependant, la majorité de
Les circARN se lient à un autre ncARN, à savoir les microARN (miARN). Les miARN sont capables de se lier aux ARNm et donc d’inhiber leur traduction. L'interaction des circARN avec les miARN interfère avec cette liaison du miARN à son ARN cible, conduisant à la traduction rétablie de l'ARNm. Ainsi, les circARN peuvent abroger le comportement oncogène ou suppresseur de tumeur des miARN.
Les niveaux d'ARNcirc dans le sang, exprimés de manière différentielle et associés de manière aberrante au cancer, peuvent être en corrélation avec les paramètres cliniques et la résistance aux médicaments des patients atteints de cancer. La surveillance dynamique de leurs niveaux d'expression pourrait aider à évaluer si les patients atteints de cancer répondent ou non au traitement, et servir ainsi de biomarqueur de la résistance aux médicaments. Les CircRNA circulent sous forme de molécules stables acellulaires ou incorporées dans des exosomes à travers la circulation sanguine et le système lymphatique. En outre, les exosomes qui agissent comme communicateurs intercellulaires permettent aux circARN de propager la chimiorésistance, la progression tumorale et les métastases de cellule à cellule. Afin d’éviter la propagation des caractéristiques associées au cancer, de nouvelles approches thérapeutiques ciblant les exosomes contenant des circARN ou des circARN oncogènes sont nécessaires. À ce jour, il existe de nombreux tests permettant de cibler et de dégrader les circARN oncogènes. Ces technologies comprennent les petits ARN interférents (siRNA), les ARN en épingle à cheveux courts (shRNA), les oligonucléotides antisens et CRISPR/cas13a. De plus, les systèmes de distribution manipulés avec des marqueurs de surface spécifiques aux cellules amènent ces ARN antisens aux cellules cibles du cancer. Ils comprennent des vecteurs et des nanoparticules adénoviraux et lentiviraux, ainsi que des exosomes avec leur haute biocompatibilité et leur faible immunogénicité.
Les CircRNA interviennent dans un large spectre de modulations dans les cellules. Ils sont impliqués dans un réseau de régulation complexe et régulent de nombreuses voies de signaux. Dans ce réseau, d'autres ARNnc sont impliqués, par exemple les miARN, dont les fonctions sont abrogées par les circARN. De plus, de nombreux composants de plusieurs voies de signalisation peuvent être modulés par un circARN. De même, une voie de signalisation peut être perturbée par plusieurs circARN, et les voies peuvent même dialoguer entre elles. Cela rend particulièrement difficile de définir avec précision les conséquences des changements dans les réseaux de régulation lorsqu’un certain circARN est inhibé et sert donc de cible thérapeutique. Par conséquent, il existe un risque potentiel que les patients souffrent d’effets indésirables graves pendant le traitement utilisant les circARN comme cibles thérapeutiques. Par conséquent, l'établissement de modèles de réseaux biologiques dans lesquels l'interaction des circARN avec d'autres facteurs est prise en compte doit être conçu, afin de créer des signatures spécifiques associées au cancer qui révèlent l'étendue de l'action des circARN sur les composants en aval qui cascadent d'autres composants. La clarification des concentrations de circARN dans le temps et dans l’emplacement cellulaire peut faciliter l’établissement de ces tests.
Enfin, les circARN pourraient particulièrement être éligibles en tant que biomarqueurs diagnostiques et pronostiques non invasifs. Ils circulent de manière stable dans la circulation sanguine et leurs concentrations peuvent être corrélées aux paramètres cliniques des patients cancéreux. La surveillance de leurs variations de concentration au cours du traitement pourra éventuellement témoigner de la réponse au traitement. Cependant, une variété de circARN pour chaque type de cancer et un total de plus de 3 000 circARN sont enregistrés dans le circAtlas (//circatlas.biol.ac.cn), et celui qui a été découvert est un meilleur biomarqueur que celui établi. marqueur d’un type de cancer spécifique est une tâche difficile.
Cependant, compte tenu de la valeur potentielle des circARN en tant que biomarqueurs diagnostiques et pronostiques et en tant que cibles thérapeutiques, plusieurs essais cliniques ont été enregistrés par la National Library of Medicine (NLM) des États-Unis auprès des National Institutes of Health (NIH) (https://clinicaltrials .gov/). Malheureusement, les résultats de ces études ne sont toujours pas disponibles pour savoir si les circRNA sont applicables dans le diagnostic, le pronostic ou le traitement des patients atteints de cancer et s'ils peuvent remplacer ou compléter les biomarqueurs de routine.
Pour résumer, ce bref aperçu des circARN représente les avantages et les inconvénients potentiels de leur application clinique. Il sera passionnant de connaître leur valeur clinique à l’avenir.
L'article « Impact des circARN exosomal et sans cellules sur la résistance aux médicaments contre le cancer » de Heidi Schwarzenbach a été publié dans ExRNA et donne un aperçu d'une variété de circARN qui ciblent une variété de miARN dans la résistance aux médicaments.
