Le système immunitaire humain est incroyablement polyvalent. Parmi ses agents multitâches les plus qualifiés figurent les cellules T, connues pour leur rôle dans la lutte contre les infections, la maîtrise de l’inflammation et la destruction des tumeurs naissantes.
Dans une découverte surprenante, les chercheurs de la Harvard Medical School ont découvert qu’une classe de cellules T régulatrices (Tregs) fabriquées dans l’intestin jouent un rôle dans la réparation des muscles blessés et la réparation des foies endommagés.
Dans une tournure encore plus inattendue, les chercheurs ont découvert que les microbes intestinaux alimentent la production de Tregs, qui agissent comme des guérisseurs immunitaires qui patrouillent autour du corps et répondent aux signaux de détresse provenant de sites de blessure éloignés.
Basé sur des expériences sur des souris et publié le 22 février dans la revue Immunité, les résultats s’ajoutent à un nombre croissant de preuves montrant l’importance du microbiote intestinal dans la régulation de diverses fonctions physiologiques au-delà de l’intestin. De plus, les résultats montrent que les cellules immunitaires intestinales peuvent avoir un répertoire beaucoup plus large pour apprivoiser l’inflammation et guérir les dommages qui s’étendent au-delà des intestins.
Étude : Le microbiote intestinal favorise la régénération des tissus distaux via des émissaires de lymphocytes T régulateurs RORγ+. Crédit d’image : TL Furrer/Shutterstock
« Nos observations indiquent que les microbes intestinaux entraînent la production d’une classe de cellules T régulatrices qui sortent constamment de l’intestin et agissent comme des sentinelles qui détectent les dommages à des sites distants du corps, puis agissent comme des émissaires pour réparer ces dommages », a déclaré le senior. auteur de l’étude Diane Mathis, professeur d’immunologie à l’Institut Blavatnik du HMS.
L’équipe prévient que les résultats sont basés sur des expériences sur des souris et qu’ils doivent encore être reproduits chez des animaux plus grands et des humains. Cependant, les résultats soulèvent des possibilités intéressantes sur l’exploitation de la puissance des microbes intestinaux pour améliorer la récupération après une blessure.
Une autre possibilité alléchante, a déclaré Mathis, est la possibilité d’utiliser cette découverte pour concevoir des thérapies pour la stéatose hépatique, une affection courante dans laquelle l’accumulation de graisse dans le foie entraîne des dommages aux cellules hépatiques et la mort.
Sommaire
Un indice fortuit
Les cellules T régulatrices, ou Tregs, sont hautement spécialisées. Ils résident dans divers organes, contrôlant l’inflammation locale et régulant l’immunité spécifique à un organe.
Les chercheurs connaissaient déjà le type de Tregs que l’on trouve généralement dans le côlon. Ces cellules sont essentielles au maintien de la santé intestinale, comme la protection du corps contre les allergènes alimentaires, les maladies auto-immunes comme la colite et même le cancer du côlon. Les chercheurs savaient également que les microbes intestinaux agissent comme des régulateurs de l’immunité intestinale en contrôlant la production de Tregs, mais avaient vu peu de preuves que les Tregs intestinaux pouvaient affecter les tissus et les processus au-delà de l’intestin.
Ainsi, lorsque lors du catalogage de routine de diverses cellules immunitaires dans différents organes, ils sont tombés sur des Tregs intestinaux mélangés à des cellules musculaires, les chercheurs ont été déconcertés. Ces Treg coliques ont été rarement trouvés en dehors du petit et du gros intestin.
« Je suis tombé sur certaines cellules qui semblaient très similaires et avaient toutes les mêmes caractéristiques que les Tregs qui dérivent de l’intestin », a déclaré le premier auteur de l’étude, Bola Hanna, chercheur en immunologie au HMS. « Cela a attiré notre attention car nous savons que ces cellules sont produites dans l’intestin et sont façonnées par le microbita. »
Pourquoi le muscle contiendrait-il des cellules immunitaires intestinales ? L’équipe a donc décidé d’y regarder de plus près.
Vérification d’une identité suspecte
Pour vérifier leur observation inhabituelle, les chercheurs ont d’abord dû établir la véritable identité des Tregs qu’ils avaient trouvés dans le tissu musculaire. Ensuite, ils devaient montrer qu’il s’agissait bien des Treg coliques qu’ils semblaient être. Pour ce faire, les scientifiques ont analysé les signatures moléculaires des cellules. L’analyse a confirmé qu’il s’agissait bien de Tregs de type colique. Ensuite, les scientifiques ont marqué les Tregs du côlon avec de la lumière et les ont suivis pendant qu’ils se frayaient un chemin autour du corps des souris. L’équipe a observé que ces cellules marquées par la lumière quittaient les intestins des souris et migraient vers d’autres parties du corps des animaux. Enfin, ils ont examiné les récepteurs de surface des Tregs pour les antigènes, une sorte de code-barres unique qui marque chaque cellule.
« Les cellules immunitaires que nous avions trouvées dans le muscle partageaient les mêmes codes-barres avec les cellules Treg équivalentes dans l’intestin », a déclaré Hanna.
Ensuite, les chercheurs ont cherché à savoir si ces cellules jouaient un rôle dans la régénération musculaire.
Dans une expérience, des souris génétiquement modifiées pour ne pas avoir cette classe de Treg coliques ont montré des taux de récupération musculaire nettement plus lents. Cependant, en examinant de plus près le processus de guérison, les chercheurs ont découvert que ces animaux présentaient des niveaux d’inflammation plus élevés dans les tissus musculaires blessés. Et lorsqu’elles ont finalement guéri, les souris ont développé des cicatrices musculaires, ou fibrose, signe d’une mauvaise réparation musculaire.
Pour déterminer si les microbes intestinaux alimentaient la production de Tregs coliques pour guérir les tissus musculaires, les chercheurs ont administré des antibiotiques aux souris pour épuiser leurs bactéries intestinales bénéfiques. Les souris traitées avec des antibiotiques ont eu plus de mal à se remettre d’une blessure musculaire, cependant, lorsque la capacité des animaux à guérir leurs muscles a été restaurée lorsque leur microbiote intestinal a été restauré.
D’autres expériences ont démontré que les Treg coliques aidaient le processus de guérison musculaire en supprimant un signal inflammatoire appelé IL-17. L’abaissement des niveaux de ce signal pendant une fenêtre temporelle précise a modéré la réponse inflammatoire et a aidé à arrêter l’inflammation lorsqu’elle n’était plus nécessaire au processus de guérison.
« Lorsque les muscles guérissent, vous avez besoin d’une certaine dose d’inflammation dans un certain laps de temps », a déclaré Hanna. « Et en l’absence de ces cellules T régulatrices dérivées de l’intestin, nous avons constaté que le degré d’inflammation augmente et s’étend plus longtemps, et vous finissez par avoir une réparation inférieure. »
Ensuite, les chercheurs ont voulu voir si les cellules immunitaires intestinales jouaient généralement un rôle similaire dans la réparation des dommages.
Pour répondre à cette question, ils ont recherché des traces de présence de Treg intestinal dans divers organes, notamment le foie, les reins et la rate. Tous ces organes contenaient des Tregs intestinaux mais à des niveaux inférieurs à ceux des muscles lésés. Ensuite, pour déterminer si les Tregs intestinaux augmenteraient en réponse à une lésion de ces organes, les chercheurs ont induit une stéatose hépatique chez un groupe de souris. Maladie du foie gras – ; marqué par une accumulation anormale de graisse dans le foie – ; peut entraîner des cicatrices hépatiques, la mort cellulaire et des dommages aux organes.
Les expériences des chercheurs ont montré que les souris avec des foies gras avaient des niveaux de Treg coliques nettement plus élevés que les souris avec des foies sains – ; une observation qui a confirmé le rôle des Tregs intestinaux dans le contrôle de l’inflammation en dehors des intestins.
De plus, les souris avec des foies gras et génétiquement modifiées pour manquer de Tregs intestinaux ont eu des résultats nettement pires de leur maladie, montrant une pire cicatrisation du foie. L’équipe a conclu que cette découverte confirmait le rôle protecteur des cellules Treg intestinales dans la réduction de l’inflammation et des cicatrices dans la stéatose hépatique.
Implications thérapeutiques
L’étude élucide une interaction vitale entre les microbes intestinaux et le système immunitaire, soulignant le rôle polyvalent que les bactéries intestinales peuvent jouer en affectant la fonction immunitaire en dehors de l’intestin.
Mais au-delà de cela, les résultats soulignent l’importance de maintenir un microbiote intestinal sain. Une question intéressante que l’étude soulève est le moment du traitement antibiotique chez les personnes souffrant de lésions musculo-squelettiques, étant donné le potentiel des médicaments à entraver la réponse de guérison en perturbant le microbiote intestinal.
« Il est bien connu que les antibiotiques peuvent éradiquer les microbes intestinaux bénéfiques en tant que dommages collatéraux de leur fonction principale, qui est de tuer les bactéries nocives », a déclaré Mathis. « Nos résultats soulignent davantage l’importance d’une utilisation judicieuse des antibiotiques, ce qui est important pour de nombreuses raisons qui vont bien au-delà de la récupération musculaire. »
S’ils sont confirmés dans des recherches ultérieures, les résultats pourraient également éclairer la conception de nouveaux traitements utilisant des microbes bénéfiques pour favoriser la guérison des foies gras ou des muscles squelettiques blessés.
Plus largement, ont ajouté les auteurs, les résultats soulèvent la possibilité que les cellules immunitaires intestinales puissent être impliquées dans la guérison des dommages dans divers autres organes du corps – ; une question qu’ils prévoient d’explorer dans leurs recherches ultérieures.
Paternité, financement, divulgations
Les co-enquêteurs comprenaient Gang Wang, Silvia Galván-Peña, Alexander Mann, Ricardo Ramirez, Andrés Muñoz-Rojas, Kathleen Smith, Min Wan et Christophe Benoist.
Le travail a été financé par des subventions du NIH (R01 AR070334), de la Fondation JPB et de Pfizer, Inc., et avec le soutien partiel d’une bourse Deutsche Forschungsgemeinschaft (HA 8510/1) et d’une bourse EMBO à long terme (ACTF 547 -2019).
Mathis est co-fondateur et membre du conseil consultatif scientifique d’Abata Therapeutics.
