Les cocktails antirétroviraux peuvent rendre le virus de l’immunodéficience humaine, ou VIH, indétectable et intransmissible, mais le virus et son traitement peuvent également accélérer le vieillissement des os et des muscles.
Aujourd’hui, les scientifiques du Medical College of Georgia étudient des médicaments déjà étudiés dans le cadre d’essais cliniques contre le cancer pour aider à freiner ces indicateurs classiques du vieillissement qui peuvent entraîner des chutes, des fractures et une fragilité précoce.
Ces médicaments font ce qu’ils sont censés faire : ils prolongent la durée de vie. Maintenant, ce que nous devons faire, c’est gérer les effets secondaires afin que vous puissiez prolonger la durée de vie ainsi que la durée de vie. »
Meghan McGee-Lawrence, PhD, ingénieure biomédicale au département MCG de biologie cellulaire et d’anatomie à l’université d’Augusta
« Ils appellent cela le vieillissement » accentué « », déclare Mark Hamrick, PhD, biologiste des os et des muscles et codirecteur du MCG Center for Healthy Aging. « Les changements osseux et musculaires que vous voyez normalement chez une personne de 75 ans commencent à apparaître chez une personne de 65 ans », dit-il en regardant les graphiques de la démarche et de la vitesse de marche et comment ils diminuent avec l’âge.
Hamrick et McGee-Lawrence sont co-chercheurs principaux sur une nouvelle subvention de 3,2 millions de dollars (1RO1AR082307-01A1) de l’Institut national de l’arthrite et des maladies musculosquelettiques et cutanées pour identifier les points logiques pour freiner l’accélération malsaine et déterminer si les médicaments déjà en main sont le billet.
Dans le vieillissement normal et avec les circonstances accélérées du VIH et de son traitement, les dommages se manifestent ainsi.
Le tryptophane est un acide aminé essentiel, important pour le métabolisme. L’indoléamine 2,3-dioxygénase 1 est une enzyme naturelle qui aide à décomposer le tryptophane en produits utilisables comme la kynurénine, qui est importante pour la production de carburant pour nos cellules. Avec l’âge, les niveaux de tryptophane ont tendance à diminuer tandis que les niveaux d’IDO1 augmentent.
Un résultat est qu’une plus grande partie du tryptophane disponible a tendance à être convertie en kynurénine, qui est connue pour activer le récepteur d’hydrocarbure arylique, ou AhR.
AhR a normalement un rôle assez global, aidant à détecter ce qui se passe dans l’environnement du corps et à faire les ajustements appropriés, y compris à la réponse immunitaire et à l’expression des gènes. Il a également des rôles importants comme la régulation du glucose et l’élimination des toxines, qui aident tous deux à prévenir les maladies.
Ce récepteur est déjà fortement exprimé dans les cellules osseuses et musculaires et est considéré comme ayant un rôle clé dans le vieillissement et la durée de vie, selon les scientifiques.
Mais avec le vieillissement, et plus encore avec le VIH et son traitement, viennent trop de ce qui était une bonne chose.
Une expression AhR plus élevée est associée à des vaisseaux sanguins raides et vieillissants chez les souris et les humains. Une kynurénine plus élevée produit des niveaux plus élevés de stress oxydatif destructeur, qui endommage les centrales cellulaires afin que nos cellules n’obtiennent pas toute l’énergie dont elles ont besoin, augmente l’inflammation et vieillit généralement nos os et nos muscles.
Les experts du vieillissement MCG Hamrick et McGee-Lawrence, ainsi que Carlos Isales, MD, chef de la division MCG d’endocrinologie, diabète et métabolisme et codirecteur du Center for Healthy Aging et chercheur sur le vieillissement Sadanand Fulzele, PhD, sont les premiers à trouver et à explorer comment ces systèmes essentiels se retournent contre nos os et nos muscles vieillissants. Les travaux d’autres personnes sur le cancer ont d’abord connecté la kynurénine à AhR et les conséquences potentiellement néfastes.
Plus récemment, les scientifiques du MCG ont découvert que ces dynamiques liées au vieillissement peuvent augmenter le stress oxydatif et induire la sénescence des cellules souches de la moelle osseuse, qui produisent les cellules osseuses et musculaires. Avec la sénescence, les cellules ne meurent généralement pas, elles cessent simplement de fonctionner de manière optimale ou leur fonction peut changer, et elles peuvent commencer à sécréter de nombreux facteurs inflammatoires. Les problèmes de stress oxydatif et de sénescence résultent probablement tous deux des médicaments antirétroviraux qui ont un impact sur les centrales électriques des cellules, ou les mitochondries, de sorte qu’ils ne fonctionnent pas comme une normale efficace.
Hamrick dit qu’en fin de compte, tout cela accélère le vieillissement d’environ une décennie, notant que d’autres aspects du vieillissement, comme le déclin cognitif, semblent également touchés.
« Nous avons vu que vous obtenez des marqueurs accrus de sénescence et de stress oxydatif spécifiquement dans les cellules musculaires et osseuses », explique Hamrick. Et, malgré l’efficacité évidente des antirétroviraux d’aujourd’hui contre le VIH, il existe toujours un niveau basal d’inflammation chez les patients qui semble augmenter les niveaux de kynurénine, dit Hamrick.
Lui et McGee-Lawrence veulent intervenir dans le processus de composition qui produit une recette pour un corps plus faible.
Ils ont des preuves que, par exemple, les marqueurs d’atrophie musculaire, de perte osseuse et d’activation AhR sont tous augmentés dans leur modèle murin d’infection par le VIH. À l’inverse, ils ont des preuves précoces que l’élimination de l’AhR ou son inhibition avec des médicaments augmente la santé/la force des muscles et des os dans leur modèle.
« AhR est un récepteur, il a donc besoin de quelque chose pour s’y lier pour que toutes ces choses se produisent en aval », explique McGee-Lawrence. « Si vous pouvez vous débarrasser du ligand en amont, vous devriez pouvoir résoudre de nombreux problèmes. » Comme c’est l’IDO qui génère les ligands de l’AhR, probablement dans le cadre du processus inflammatoire, ils étudient à la fois l’impact des inhibiteurs de l’IDO et des médicaments qui inhibent directement l’AhR.
Leurs nouvelles études testent également leur hypothèse clé selon laquelle une activation excessive d’AhR est la clé de la perte osseuse et musculaire qui accompagne le vieillissement et des problèmes accélérés d’infection et de traitement du VIH. Ils utilisent des knock-out AhR à la fois dans les os et dans les muscles pour en savoir plus sur ce que fait le récepteur.
Hamrick note que les inhibiteurs d’IDO ont déjà été utilisés chez des primates non humains infectés par des virus de l’immunodéficience simienne, un groupe diversifié de virus qui infectent naturellement les primates et sont les sources du VIH, et ont entraîné une baisse des niveaux de kynurénine.
Il note également qu’à mesure que les antirétroviraux continuent d’évoluer, leur vieillissement prématuré et d’autres conséquences négatives sont pris en compte, mais que chaque médicament a des effets non ciblés. Les scientifiques espèrent que leur travail aidera à peaufiner les médicaments existants pour réduire leurs effets qui contribuent au vieillissement et/ou fournir une thérapie d’appoint pour les personnes vivant avec le VIH qui arrête le vieillissement accéléré. « Nous espérons identifier de nouvelles cibles pour prévenir la perte musculaire et osseuse avec le vieillissement », dit-il.
Hamrick et McGee-Lawrence ont travaillé avec Eric Belin de Chantemele, PhD, biologiste vasculaire au Centre de biologie vasculaire du MCG, pour commencer à examiner des changements similaires qui se produisaient chez les personnes vivant avec le VIH. Le modèle murin du VIH exprime sept des neuf protéines – ; les deux manquants sont ceux qui permettent la transmission du virus – ; produit par le virus potentiellement mortel. Belin de Chantemele; médecin spécialiste des maladies infectieuses, Rodger MacArthur, MD ; et Huidong Shi, PhD, professeur au département de biochimie et de biologie moléculaire du MCG et au Georgia Cancer Center, sont coinvestigateurs sur la nouvelle subvention.
Les inhibiteurs AhR sont étudiés dans le cancer, où le récepteur semble favoriser la prolifération, les métastases et l’inflammation qui alimente le cancer. Les inhibiteurs d’IDO sont également à l’étude dans les cancers de l’adulte et de l’enfant. Ils notent qu’il pourrait y avoir des interventions non pharmacologiques qui pourraient aussi aider, comme l’entraînement en résistance.
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