Des études antérieures ont déjà suggéré que l’heure à laquelle une personne attrape la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) peut jouer un rôle essentiel dans la progression de cette maladie. Cette dynamique a également été signalée avec d’autres agents pathogènes viraux, notamment les virus parainfluenza de type 3, respiratoires syncytial et grippal.
Récemment, des scientifiques de l’Université Aix-Marseille en France ont analysé les implications des rythmes circadiens (RC) dans l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), qui est le virus responsable du COVID-19, sur des monocytes humains isolés, qui sont des cellules critiques dans COVID-19, chez des individus sains. L’étude, publiée dans Pathogenèse microbienne, a montré que l’heure de la journée de l’infection par le SRAS-CoV-2 pouvait avoir un impact sur la gravité de l’infection virale et la réponse immunitaire de l’hôte.
Étude: Variation diurne de l’infection par le SRAS-CoV-2 et de la production de cytokines. Crédit d’image : Arts courants de qualité/Shutterstock.com
Rythmes circadiens et système immunitaire
La RC du corps régule de nombreux processus physiologiques tout au long de la journée. La régulation rythmique des CR dépend à la fois des oscillateurs centraux et périphériques qui sont gérés par BMAL1, qui est le gène principal de l’horloge.
En plus de réguler les processus physiologiques au quotidien, les CR jouent également un rôle dans la détermination de la sensibilité de l’individu à certaines infections virales. À cette fin, des études récentes ont montré que le moment de la journée d’une infection peut être critique pour la progression de la maladie avec d’autres virus. L’équipe visait ainsi à déterminer le rôle des CR sur la progression du COVID-19.
« De toute évidence, les preuves d’une implication de la CR dans l’infection par le SRAS-CoV-2 des cellules humaines font défaut… Dans cette étude, nous nous sommes demandé si l’infection par le SRAS-CoV-2 et la production de cytokines par les monocytes humains, cellules immunitaires innées affectées par COVID- 19, étaient réglementés par CR.
L’étude
Les chercheurs ont examiné les oscillations circadiennes des monocytes au repos. Toutes les trois heures pendant le cycle de 24 heures, l’acide ribonucléique total (ARN) a été extrait, avec l’expression de BMAL1 et L’HORLOGE gènes étudiés dans les monocytes non stimulés.
L’équipe a également exposé des monocytes au SRAS-CoV-2 via une réaction en chaîne par polymérase-transcription inverse quantitative en temps réel (qRT-PCR) et une immunofluorescence. Ils ont également mesuré les niveaux d’interleukine (IL)-6, IL-1β et IL-10 dans les surnageants de monocytes infectés.
COVID-19 peut provoquer une maladie grave due à une tempête de cytokines, dans laquelle des niveaux élevés de cytokines pro-inflammatoires, y compris l’IL-6, l’IL-1β et l’IL-10, circulent dans le corps. L’équipe visait à déterminer l’interaction du SRAS-CoV-2 avec la production de cytokines affectées par les monocytes à deux moments sur une période de 24 heures.
Résultats de l’étude
le BMAL1 et L’HORLOGE les transcrits présentaient des CR dans les monocytes avec une acrophase et une bathyphase au temps circadien (CT)6 et CT17. CT6 et CT17 ont été choisis dans cette étude car ces deux points dans le temps représentent le début des périodes actives et de repos chez l’homme. Après environ 48 heures, la quantité de SARS-CoV-2 s’est avérée significativement plus élevée dans les monocytes infectés à CT6 par rapport à CT17.
Fig. 1. L’infection par le SRAS-CoV-2 est liée au rythme circadien. (UNE) Rythme circadien de BMAL1 et L’HORLOGE gènes dans monocytes en utilisant le modèle Cosinor de 4 donateurs différents. (B) Charge de virus (n = 4) et titres (n = 3) aux temps CT6 et CT17 à partir d’expériences répétées 3 fois en utilisant au moins 3 donneurs différents. (C) Images représentatives et phagocytose activité des monocytes (F-actine en vert et noyau en bleu) infectés par le virus SARS-CoV-2 (rouge). Les résultats sont exprimés en moyenne ± SEM de 4 donneurs avec 3 expériences indépendantes. (ré) Niveau d’IL-6, IL-1β et IL-10 des cellules non stimulées (rouge) et infectées à CT6 et CT17. Les résultats sont exprimés comme la moyenne de 4 donneurs issus de 3 expériences indépendantes.
En plus d’une augmentation de l’absorption virale par les monocytes, les chercheurs ont également constaté que des quantités plus élevées d’ARN et de titres du SRAS-CoV-2 étaient plus élevées dans les surnageants des monocytes infectés à CT6 par rapport à celles collectées à CT17. Cette découverte était importante, car c’était la première fois que l’entrée et la multiplication du SRAS-CoV-2 dans les monocytes changeaient en fonction de l’heure à laquelle l’infection avait eu lieu.
Les chercheurs étaient également intéressés à déterminer si l’interaction du SRAS-CoV-2 à CR6 et CR17 affecterait également la production de cytokines à ces deux moments. À cette fin, les chercheurs ont découvert que l’IL-6, l’IL-1β et l’IL-10, qui sont toutes élevées pendant la tempête de cytokines COVID-19, sont significativement plus élevées à CT6 par rapport à CT17.
Étant donné que CT6 est également le moment où l’infection par le SRAS-CoV-2 semble être à son plus haut niveau, les chercheurs ont conclu que l’interaction du SRAS-CoV-2 avec les monocytes à ce moment-là a également entraîné un modèle de cytokine distinct qui pourrait indiquer un tempête de cytokines.
Conclusion
«Nos données ont montré pour la première fois que l’entrée et la multiplication du SRAS-CoV-2 dans les monocytes humains varient avec l’heure de la journée. Cette découverte rappelle ce qui a été précédemment rapporté avec le virus de l’herpès et de la grippe dans des modèles d’infection murins. »
Pris ensemble, les résultats discutés ici suggèrent que le SRAS-CoV-2 manipule probablement le CR pour son propre gain. Par conséquent, la RC représente une cible thérapeutique potentielle pour les prestataires de soins de santé dans la gestion de la progression de COVID-19.
Cette étude souligne également que le moment de l’administration du traitement aux patients COVID-19 est crucial pour prévenir la progression de la maladie. Ces traitements comprennent l’immunisation passive, les cytokines, les anticorps anti-cytokine ou les corticoïdes. Tous ces candidats médicaments affectent la réponse immunitaire qui peut osciller au cours de la journée et leur administration selon le CR du SARS-CoV-2.