Structure cryo-EM de l’anticorps neutralisant 5-7 dans un complexe avec pointe SARS CoV-2

Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), l’agent causal de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), est apparu fin décembre 2019, conduisant à la pandémie mondiale en cours.

Avec plus de 182 millions d’infections signalées dans le monde, le virus a eu amplement l’occasion de muter, et de nombreuses variantes préoccupantes (COV) sont apparues, notamment B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), B. Variantes 1.617 (Delta), P.1 (Gamma), B.1.526 (Iota) et B.1.427/9 (Epsilon).

La disponibilité et la distribution des vaccins sont désormais généralisées. Cependant, le rythme et les limitations géographiques de l’accès aux vaccins engendrent toujours une augmentation des infections et le besoin de thérapies efficaces.

Une approche thérapeutique prometteuse qui a été largement explorée est l’identification d’anticorps neutralisant le SRAS-CoV-2 qui peuvent être utiles comme agents thérapeutiques ou prophylactiques pour COVID-19. Les anticorps qui neutralisent le virus SARS-CoV-2 ciblent principalement le domaine de liaison au récepteur ou le domaine N-terminal (NTD). Plus d’une douzaine d’anticorps neutralisants dirigés contre les MTN ont été analysés structurellement, et tous ciblent un seul supersite antigénique dans les MTN.

Structure cryo-EM d’un anticorps neutralisant dirigé contre les MTN qui forme un complexe avec la protéine de pointe SARS-CoV-2

Des chercheurs des États-Unis ont récemment signalé la structure cryo-EM de résolution 3,7 Å d’un anticorps neutralisant dirigé contre les MTN 5-7 qui forme un complexe avec la protéine de pointe SARS-CoV-2. Ils ont également présenté les données de neutralisation contre les COV et étudié l’épitope reconnu. Cet anticorps reconnaît un site distinct des autres anticorps neutralisants, et ils insèrent une boucle de liaison dans une poche hydrophobe exposée située entre les 2 feuilles du NTD b-sandwich. Cette étude est publiée sur le bioRxiv* serveur de préimpression.

Fait intéressant, cette poche exposée a déjà été identifiée comme le site de liaison de molécules hydrophobes telles que les métabolites de l’hème. Cependant, cette étude a observé que leur présence n’entrave pas significativement la reconnaissance. De plus, grâce à sa liaison distincte, l’anticorps 5-7 conserve également une puissance de neutralisation distincte contre les variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2.

Les résultats montrent que l’anticorps 5-7 cible un épitope conservé sur les MTN, permettant ainsi des stratégies thérapeutiques plus efficaces

Dans l’ensemble, les résultats révèlent une poche hydrophobe dans les MTN proposée pour l’évasion immunitaire, qui peut être utilisée par le système immunitaire humain pour la reconnaissance. La structure de l’anticorps 5-7 en complexe avec la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 montre qu’une neutralisation puissante est possible en utilisant des anticorps qui ciblent les MTN en dehors du supersite du site 1.

« Malgré l’unicité structurelle claire de l’anticorps 5-7, des expériences antérieures ont montré une compétition de liaison entre 5-7 et les anticorps dirigés vers le supersite. »

Des expériences in vitro montrent que les anticorps dirigés contre les supersites neutralisent en inhibant les changements de conformation requis pour la fusion virale et non en bloquant la reconnaissance du récepteur ACE2. Selon les auteurs, la conformation NTD qu’ils ont observée dans la structure du complexe d’anticorps 5-7 est unique et semble incompatible avec la liaison d’autres anticorps dirigés contre les NTD. Bien que la poche hydrophobe puisse jouer un rôle dans la biologie du SRAS-CoV-2, notamment en interagissant avec une protéine-ligand cible, elle reste inconnue à ce jour.

L’une des propriétés les plus intéressantes de l’anticorps 5-7 est la tolérance partielle de sa neutralisation aux mutations des COV. L’étude montre que cette tolérance découle de sa nouvelle orientation de liaison, qui se traduit par un manque de chevauchement de 5 à 7 avec les mutations des COV.

Dans l’ensemble, les résultats montrent que l’anticorps 5-7 cible un épitope conservé sur NTD, augmentant ainsi le nombre d’épitopes neutralisants connus. Cela permet également des stratégies thérapeutiques, y compris des combinaisons de cocktails ou des multispécifiques qui peuvent cibler à la fois les NTD et les RBD.

« Nous rapportons ici la structure cryo-EM de résolution 3,7 Å d’un puissant anticorps neutralisant dirigé contre les MTN 5-7, qui reconnaît un site distinct des autres anticorps neutralisants puissants, insérant une boucle de liaison dans une poche hydrophobe exposée entre les deux feuilles de la MTN b-sandwich.« 

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.