Chaque cellule du corps possède son propre système de distribution unique sur lequel les scientifiques s'efforcent de mettre à profit pour déplacer des médicaments biologiques révolutionnaires – des molécules comme les protéines, l'ARN et des combinaisons des deux – vers des parties malades spécifiques du corps.
Une nouvelle étude de l'Université Northwestern a détourné le système de transit et envoyé de minuscules conteneurs de la taille d'un virus pour délivrer efficacement une protéine modifiée à sa cellule cible et déclencher un changement dans l'expression génétique de la cellule. Le succès est venu du fait d'encourager les protéines modifiées à se déplacer vers une structure de membrane cellulaire spécifique qui, selon les chercheurs, augmente la probabilité qu'une protéine s'accroche au conteneur.
Publié en juillet dans la revue Nature Communicationsl’article soutient que la nouvelle technique pourrait être généralisable, ouvrant la voie à l’objectif de l’administration ciblée de médicaments biologiques.
Cette étude rapproche les chercheurs de la résolution d’un obstacle majeur au développement de la médecine biologique : déterminer comment protéger les molécules fragiles du corps et garantir qu’elles atteignent les bonnes cellules malades chez un patient sans affecter les cellules saines.
Cette recherche combine les travaux de deux laboratoires du Centre de biologie synthétique de Northwestern : ceux de l'ingénieure biomédicale Neha Kamat et de l'ingénieur chimiste et biologique Josh Leonard. Le laboratoire de Kamat s'est principalement concentré sur la conception de conteneurs synthétiques et utilise des principes biophysiques pour contrôler les molécules ciblant d'autres cellules. Le laboratoire de Leonard développe des outils pour construire ces conteneurs de distribution naturels, appelés vésicules extracellulaires (VE).
Nous souhaitions appliquer certaines des connaissances biophysiques qui ont émergé sur la manière de localiser les protéines dans des structures membranaires spécifiques afin de pouvoir détourner ce système naturel. Dans cette étude, nous découvrons des moyens généraux pour charger des cargaisons de médicaments dans ces vésicules de manière très efficace tout en préservant leur fonction. Cela pourrait permettre de développer des médicaments biologiques à base de vésicules extracellulaires plus efficaces et plus abordables.
Neha Kamat, co-auteure correspondante de l'article et professeure associée à la McCormick School of Engineering
Les clés de cette approche de « chargement de cargaison » sont des sites sur les membranes cellulaires appelés radeaux lipidiques. Ces régions sont plus structurées que le reste de la membrane et contiennent de manière fiable des protéines et des lipides spécifiques.
« Certains pensent que les radeaux lipidiques jouent un rôle dans la genèse des vésicules biliaires, car les membranes des vésicules biliaires contiennent les mêmes lipides que ceux que l'on trouve dans les radeaux lipidiques », a déclaré Justin Peruzzi, qui a codirigé l'étude avec Taylor Gunnels en tant que doctorants dans le laboratoire de Kamat. Le travail de Gunnels dans le laboratoire est en cours, et Peruzzi, qui a terminé son doctorat, travaille comme scientifique dans une entreprise de médicaments à base de protéines. « Nous avons émis l'hypothèse que si nous concevions des protéines pour qu'elles s'associent aux radeaux lipidiques, elles pourraient être chargées dans les vésicules, ce qui leur permettrait d'être délivrées à d'autres cellules. »
L'équipe a utilisé des bases de données de protéines et des expériences en laboratoire pour déterminer que l'association de radeaux lipidiques est une méthode efficace pour charger une cargaison de protéines dans les EV, permettant de charger jusqu'à 240 fois plus de protéines dans les vésicules.
Après avoir découvert ce principe biophysique, les chercheurs ont démontré une application pratique de la méthode. Ils ont conçu des cellules pour produire une protéine appelée facteur de transcription, l'ont chargée dans des EVs puis l'ont délivrée à une cellule pour modifier l'expression génétique de la cellule réceptrice – sans compromettre la fonction de la protéine lors de l'administration.
Selon Kamat et Leonard, le principal défi lors du chargement de la cargaison thérapeutique dans les VE est que la cellule productrice et la cellule réceptrice sont souvent en désaccord. Dans la cellule produisant la VE, par exemple, on peut concevoir que la cargaison thérapeutique s'associe étroitement à une membrane pour augmenter les chances qu'elle se déplace dans une VE bientôt libérée. Cependant, ce même comportement est souvent indésirable dans une cellule réceptrice, car la cargaison livrée collée à une membrane peut ne pas être fonctionnelle. Au lieu de cela, on peut vouloir que cette cargaison se détache de la membrane de la VE et se déplace vers le noyau de la cellule pour remplir sa fonction biologique. La réponse a été la création d'une cargaison aux fonctions réversibles.
« Les outils permettant une association membranaire réversible pourraient s’avérer très puissants lors de la conception de médicaments à base d’EV », a déclaré Gunnels. « Bien que nous ne soyons pas encore sûrs du mécanisme précis, nous voyons des preuves de cette réversibilité grâce à notre approche. Nous avons pu montrer qu’en modulant les interactions lipides-protéines, nous pouvions charger et délivrer fonctionnellement notre cargaison thérapeutique modèle. À l’avenir, nous sommes impatients d’utiliser cette approche pour charger des molécules pertinentes sur le plan thérapeutique, comme les systèmes d’édition de gènes CRISPR. »
Les chercheurs ont déclaré qu'ils étaient impatients d'essayer l'approche avec une cargaison médicinale pour des applications de maladies en immunothérapie et en médecine régénérative.
« Si nous pouvons charger des biomédicaments fonctionnels dans des véhicules électriques conçus pour délivrer uniquement ces biomolécules aux cellules malades, nous pouvons ouvrir la voie au traitement de toutes sortes de maladies », a déclaré Leonard, co-auteur correspondant et professeur McCormick. « En raison de la généralisabilité que nous avons observée dans notre système, nous pensons que les résultats de cette étude pourraient être appliqués pour délivrer un large éventail de charges thérapeutiques pour divers états pathologiques. »
L'article, intitulé « Améliorer le chargement et la livraison fonctionnelle de la cargaison des vésicules extracellulaires en ingéniant les interactions protéines-lipides », a été soutenu par le programme McCormick Research Catalyst de l'Université Northwestern, la National Science Foundation (subventions 1844219 et 2145050) et les bourses de recherche supérieures de la NSF (DGE-1842165).