L'étude examine le rôle de la déubiquitinase OTUB1 dans les cellules musculaires lisses vasculaires (VSMC) dans le contexte de l'athérosclérose, une maladie caractérisée par une accumulation de lipides et la formation de plaques dans les artères. L'athérosclérose est une cause majeure de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires, les VSMC jouant un rôle important dans son développement. La recherche explore le potentiel du ciblage d'OTUB1 pour moduler le changement de phénotype des VSMC, qui est considéré comme un processus pathologique critique dans l'athérosclérose.
L'ubiquitylation, une modification post-traductionnelle, a été impliquée dans la régulation du changement de phénotype des cellules musculaires lisses vasculaires. Les déubiquitinases, telles que OTUB1, peuvent retirer les chaînes d'ubiquitine des substrats, protégeant ainsi les protéines de la dégradation. L'étude émet l'hypothèse qu'OTUB1 pourrait influencer la physiopathologie des cellules musculaires lisses vasculaires au cours de l'athérosclérose en modulant la stabilité de protéines comme PDGFRβ, un acteur clé de la prolifération et de la migration cellulaires.
Pour tester cette hypothèse, les chercheurs ont construit un modèle murin d'athérosclérose et ont utilisé des cellules musculaires lisses aortiques humaines (HASMC) pour étudier les effets de l'épuisement de l'OTUB1 sur les changements de phénotype et les mécanismes moléculaires. Les résultats indiquent que l'élimination de l'OTUB1 améliore la progression des plaques et stabilise les plaques athérosclérotiques. Des informations mécanistiques révèlent qu'OTUB1 augmente la stabilité du PDGFRβ en supprimant l'ubiquitylation liée à K48, inhibant ainsi le changement de phénotype des VSMC.
L'étude démontre en outre que l'OTUB1 est nécessaire à la prolifération induite par le facteur de croissance dérivé des plaquettes-BB (PDGF-BB), au changement de phénotype et à la migration des HASMC. Le séquençage de l'ARN et l'analyse par spectrométrie de masse identifient un ensemble de gènes et de protéines exprimés de manière différentielle dont l'ubiquitylation est affectée par l'épuisement de l'OTUB1. Il s'agit notamment de protéines impliquées dans l'athérogenèse, telles que PDGFRβ, qui interagit avec l'OTUB1 et est régulé par celui-ci via l'ubiquitylation liée à K48.
Des expériences in vivo sur des souris déficientes en apolipoprotéine E (Apoe−/−) montrent que le silençage d'Otub1 réduit la charge de plaque athéroscléreuse et améliore la stabilité de la plaque, en particulier dans les stades avancés de l'athérosclérose. L'étude suggère qu'en ciblant OTUB1, il pourrait être possible de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour l'athérosclérose et les maladies cardiovasculaires.
L'étude reconnaît la complexité de l'athérosclérose et le rôle multiforme des cellules musculaires lisses vasculaires dans sa progression. Elle souligne l'importance de comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents au changement de phénotype des cellules musculaires lisses vasculaires et le potentiel de ciblage des déubiquitinases comme OTUB1 pour une intervention thérapeutique. Les résultats de l'étude contribuent au nombre croissant de preuves qui soutiennent le rôle du système ubiquitine-protéasome dans la régulation de l'athérosclérose et identifient OTUB1 comme une cible prometteuse pour la recherche et le développement de médicaments futurs.
Dans l’ensemble, l’étude fournit une analyse complète du rôle de l’OTUB1 dans l’athérosclérose, offrant de nouvelles perspectives sur les mécanismes moléculaires qui régissent le comportement des cellules musculaires lisses vasculaires et le potentiel des thérapies ciblées. Les résultats soulignent l’importance d’une intervention précoce et de la modulation de protéines clés comme PDGFRβ pour prévenir ou traiter efficacement l’athérosclérose.
