Exploration des flavonols dans l’inhibition de la réplication du SARS-CoV-2

Dans une étude récente publiée dans le Virus journal, les chercheurs ont évalué l’efficacité des flavonols dans l’inhibition du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2).

Alors que les vaccins contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) ont considérablement freiné la transmission du SRAS-CoV-2, il existe toujours un besoin urgent de composés anti-SRAS-CoV-2. Fait intéressant, les flavonoïdes, une classe de polyphénols naturels que l’on trouve couramment dans les légumes et les fruits, sont couramment étudiés pour leur potentiel en tant que méthode de traitement de diverses maladies. Il est également souvent utilisé comme échafaudage lors du développement de nouveaux médicaments.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué sept flavonoïdes, classés en trois sous-classes, les flavonols dont la fisétine, la myricétine, le kaempférol et la quercétine, les flavones dont la lutéoline et l’apigénine, et les isoflavones dont la génistéine pour le traitement du COVID-19.

L’équipe a examiné la fisétine, la myricétine, le kaempférol, la quercétine, la lutéoline, l’apigénine et la génistéine pour leur capacité à inhiber la réplication du SRAS-CoV-2 via des tests cellulaires. Par la suite, selon une étude qui a passé en revue toutes les protéines qui ont joué un rôle essentiel dans la pathogénicité du SRAS-CoV-2, l’équipe a réalisé des études d’amarrage moléculaire sur la glycoprotéine de pointe (S) du SRAS-CoV-2 ayant un domaine de liaison au récepteur (RBD ).

Cette analyse d’amarrage moléculaire a été menée à la fois en présence et en l’absence d’enzyme de conversion de l’angiotensine-2 (ACE-2) car elle a joué une fonction importante dans l’entrée du SRAS-CoV-2 et la protéase de type papaïne (PL^pro) et la protéase principale (M^pro) car ils étaient essentiels à la maturation et au clivage des polyprotéines du SARS-CoV-2. Pour le en silicone évaluation de l’exon SARS-CoV-2, l’analyse d’amarrage moléculaire a été réalisée dans deux structures 3D enzymatiques distinctes qui différaient par le nombre d’ions magnésium cofacteurs présents dans la poche catalytique.

Résultats

Les résultats de l’étude ont montré que la concentration efficace à 50 % (EC₅₀) les valeurs des flavonols étaient inférieures à celles des flavones et des isoflavones. Parmi les flavonols, l’EC₅₀ les valeurs de la myricétine étaient de 0,91 ± 0,05 μM tandis que celle de la fisétine était de 2,03 ± 0,10 μM, ce qui suggère que ces deux composés étaient des candidats potentiels pour une inhibition efficace de la réplication du SARS-CoV-2. De plus, la concentration cytotoxique à 50 % (CC₅₀) pour la plupart des produits naturels testés était 60 fois supérieure à la CE correspondante₅₀ valeurs. Cela affichait un indice sélectif (SI) compatible avec un profil de sécurité efficace, en particulier pour la myricétine qui avait une valeur SI de 787.

Les tests cellulaires ont montré que seule la génistéine diminuait les niveaux d’interleukine-6 ​​(IL-6) et de facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), tandis que le reste des flavonoïdes n’affectait que le TNF-α. De plus, les études d’amarrage moléculaire ont montré que l’ARN polymérase dépendante de l’acide ribonucléique (ARN) (RdRp) qui est essentielle à la réplication génomique virale, et l’exoribonucléase (ExoN) qui jouait un rôle important dans la relecture génomique avaient des ions magnésium dans leurs poches catalytiques.

Des études antérieures ont indiqué que la fonction biologique des flavonoïdes pourrait interagir avec les ions magnésium et entraîner l’inhibition de l’intégrase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Cela suggère que l’ExoN et le RdRp du SRAS-CoV-2 pourraient également être des cibles potentielles pendant en silicone évaluation.

De plus, les valeurs du score d’amarrage ont été estimées pour tous les flavonoïdes. Un score d’amarrage plus positif indiquait de meilleures interactions dans les tests cellulaires. Dans la présente étude, le score d’amarrage suggère que toutes les cibles potentielles évaluées pourraient potentiellement afficher des interactions avec les flavonoïdes. Cependant, l’équipe a observé que les scores d’amarrage correspondant au SARS-CoV-2 RdRp, spike et PL^pro les protéines étaient inférieures à celle du SARS-CoV-2 M^pro et Exon. Cela indiquait que le M^pro et les protéines ExoN pourraient être les principales cibles des flavonoïdes.

L’équipe a noté que le remplacement de l’un des deux ions magnésium présents dans le site catalytique de la protéine ExoN améliorait la capacité de liaison des produits naturels testés. Les flavonols, y compris la fisétine, la myricétine, le kaempférol et la quercétine, ont affiché un score d’amarrage plus élevé que celui des isoflavones telles que la génistéine, les flavones telles que la lutéoline et l’apigénine, et les flavonols tels que la myricétine et la fisétine. De plus, la fisétine et la myricétine étaient les meilleurs candidats pour l’inhibition de l’ExoN du SRAS-CoV-2.

Les interactions observées entre le SARS-CoV-2 M^pro et les flavonoïdes affichaient un meilleur ajustement lorsqu’un substrat était présent plutôt qu’absent, ce qui suggérait un mécanisme impliquant une inhibition non compétitive. De tous les flavonoïdes testés, la myricétine et la fisétine ont affiché les scores d’amarrage les plus élevés, ce qui suggère que le SRAS-CoV-2 M^pro pourrait être une cible réalisable pour les deux produits naturels.

Conclusion

Les résultats de l’étude ont montré que les flavonols fisétine et myricétine se sont avérés être les meilleurs candidats pour l’inhibition du SRAS-CoV-2 et leurs effets anti-inflammatoires. Les chercheurs pensent que l’accessibilité économique des flavonoïdes pourrait inciter les populations pauvres à cultiver de telles plantes pour l’extraction ultérieure de composés thérapeutiques.