Dans cette entrevue, la Dre Shebna Massey discute des maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington et bien d’autres. Elle discute et explore également de nouvelles cibles thérapeutiques et biomarqueurs pour ces maladies.
Sommaire
Que sait-on de l’étiologie et de la pathogenèse des maladies neurodégénératives ?
L’augmentation de l’espérance de vie a conduit à une progression silencieuse des troubles neurodégénératifs de plus en plus importants dans le monde.
Les effets combinés des aberrations génétiques, des facteurs environnementaux et de l’âge sont principalement attribués à l’apparition de troubles neurodégénératifs comme la maladie d’Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (MP), la maladie de Huntington (MH) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA).
La perte progressive des neurones, le dysfonctionnement des cellules gliales et la perturbation des connexions synaptiques dans le cerveau et la moelle épinière caractérisent pathologiquement ces troubles.
Certaines nouvelles visions étiologiques qui changent de paradigme proposent que les maladies cardiovasculaires soient à la base des perturbations homéostatiques de diverses protéines affectant le fonctionnement cognitif.
Il existe également des études mettant en évidence les fonctions immunomodulatrices de l’axe intestin-cerveau. Une approche intégrée et innovante est nécessaire pour intégrer ces points de vue dans les vues étiologiques traditionnelles et classiques et la recherche sur les troubles neurodégénératifs.
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Quelles sont les cibles thérapeutiques communes dans les maladies neurodégénératives ? A quels stades de développement en sont-ils ?
Les troubles neurodégénératifs sont identifiés sur la base de l’association de protéines toxiques anormalement conformées, telles que les tauopathies, les α-synucléinopathies, les protéinopathies TDP-43 et les protéinopathies FUS/FET, où les protéines associées sont Tau, a-synucléine, TDP-43 et FUS /FET, respectivement.
L’agrégation de ces protéines anormales conduit à la formation d’enchevêtrements et de plaques qui provoquent une neurodégénérescence. L’une des protéines les plus populaires associées aux troubles neurodégénératifs est la bêta-amyloïde, fréquemment détectée comme protéine co-accumulative avec Tau dans la maladie d’Alzheimer.
Les protéines amyloïdes et Tau ont été établies par la recherche comme cibles thérapeutiques. L’immunothérapie est l’approche la plus avancée dans la phase de développement de médicaments pour la plupart de ces cibles, mais les vaccins et les anticorps humanisés ciblent également les protéines associées à la maladie.
Des médicaments expérimentaux contre la maladie d’Alzheimer ciblant la protéine Tau sont entrés dans les essais cliniques cette année. Ils seront étudiés dans le cadre des essais de l’unité d’essais du réseau Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN-TU) pour la prochaine décennie. Un anticorps prometteur, le gantenerumab, qui cible l’amyloïde, a également réussi un essai clinique de phase 2/3 dans le cadre du même programme.
Les plaques amyloïdes sont associées à plusieurs maladies neurodégénératives, ce qui signifie que des traitements réussis permettent d’espérer que des conditions similaires peuvent être guéries.
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De nombreux médicaments qui ciblent l’amyloïde-β (Aβ) dans la maladie d’Alzheimer (MA) n’ont pas réussi à démontrer leur efficacité clinique. Cela indique-t-il la nécessité de découvrir de nouvelles cibles ? Quels sont les progrès actuels pour cela?
Les plaques amyloïdes ont été signalées pour la première fois dans les années 1800 chez des patients atteints de démence. Depuis lors, la protéine amyloïde-β (Aβ) qui favorise la formation de ces plaques a été étudiée et observée comme une étape critique dans la pathogenèse de nombreuses maladies neurodégénératives, en particulier la MA.
Cependant, la plupart des traitements ciblant Aβ n’ont pas été cliniquement efficaces. Cela a suscité l’idée que ces événements d’agrégation pourraient être précédés et, plus important encore, dominés par d’autres événements importants qui régulent cette protéine.
Une étude récente publiée dans Nature Neuroscience a remis en question la séquence d’événements conventionnellement acceptée conduisant à la formation de plaques, où Aβ est censé déclencher l’effet domino de la neurodégénérescence.
Cette étude a plutôt lié le dysfonctionnement de l’autophagie à la formation de plaques amyloïdes avec de solides preuves in vivo provenant de cinq modèles de souris différents. Cela nécessitera une enquête plus approfondie pour identifier une cible pivot à valider et à étendre aux études cliniques.
La co-agrégation avec Aβ fait également de Tau une cible thérapeutique privilégiée. Les essais cliniques sur Tau en tant que cible d’anticorps ou de radiotraceurs dans la tomographie par émission de positrons (TEP) en font un candidat alternatif solide. Parmi tous les essais cliniques ciblés sur la MA, 40% sont centrés sur Aβ et 18% sur Tau.
Certains inhibiteurs à petites molécules sont testés pour des cibles dans la neuroprotection, la neuroinflammation, les facteurs de croissance et les voies neurométaboliques et cardiovasculaires, y compris des molécules telles que les facteurs IL-6, IFNGR1, p75NTR, APOE, GSK3β, ADRA2B et CSF.
Quels modèles, outils et stratégies de recherche sont utilisés pour la découverte de cibles médicamenteuses dans les maladies neurodégénératives ?
Les approches traditionnelles de la découverte de médicaments comparaient les individus affectés à des groupes témoins pour identifier les différences symptomatiques, physiologiques et génétiques afin d’identifier les états pathologiques.
De nouvelles méthodes se concentrent sur l’évaluation génétique et anatomique des populations de neurones vulnérables et résistants d’un même individu pour trouver l’unicité physiologique et génétique qui rend une région sujette à la maladie et l’autre protégée de la pathogenèse.
Les études actuelles sont plus complètes ; au lieu d’étudier un seul stade de la maladie, ils sont conçus pour récapituler les stades d’initiation et la progression de la maladie avant et après la maladie.
Des approches à plus haut débit sont employées, impliquant l’analyse de l’expression génique totale et le profilage de l’ARN à l’échelle du génome.
Des modèles in silico et des stratégies expérimentales sont utilisés pour la découverte de cibles médicamenteuses afin d’économiser le temps et le coût de l’expérimentation sur de grands ensembles de données générés par le séquençage de nouvelle génération et le profilage de neuroimagerie à grande échelle.
Ils sont combinés à l’amarrage moléculaire pour prédire la conformation moléculaire et optimiser les interactions médicament-cible de grandes bibliothèques de composés avant de transférer et de tester diverses combinaisons molécule-médicament in vivo.
Ces stratégies devraient combler le grand écart entre la conception, la production et les tests de médicaments efficaces pour les maladies neurodégénératives.
Où en sont les biomarqueurs et le suivi des maladies neurodégénératives ?
Un diagnostic précoce est essentiel pour fournir des plans de traitement bien conçus et adaptés afin de prévenir la progression de la maladie. Les biomarqueurs actuels des maladies neurodégénératives sont principalement les plaques amyloïdes-β et les enchevêtrements de Tau, détectés en imagerie par résonance magnétique (IRM) et en tomographie par émission de positrons (TEP).
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Ces marqueurs ont efficacement amélioré les résultats du diagnostic et du traitement de la maladie d’Alzheimer. Cependant, les biomarqueurs les plus prometteurs, comme TREM2, l’a-synucléine et le SV2A, n’ont pas réussi à afficher une spécificité et une sensibilité adéquates dans les tests cliniques et sont toujours à l’étude.
Les niveaux d’ubiquitine sont également proposés comme biomarqueurs pour surveiller la progression de la maladie, ainsi que la lumière des neurofilaments, FYN et BACE1.
Pendant la pandémie, des progrès significatifs ont été réalisés dans l’établissement de biomarqueurs sanguins. Ces tests sanguins peuvent détecter une forme phosphorylée de Tau spécifique à la maladie d’Alzheimer dans le sang.
Ces biomarqueurs sont détectables au début de la maladie, ce qui signifie qu’ils ont le potentiel d’être de bons diagnostics et d’empêcher la progression de la maladie.
À quoi ressemble l’avenir en termes de découverte et de mise en œuvre de nouveaux biomarqueurs dans les maladies neurodégénératives ?
Récemment, il y a eu une augmentation constante de l’examen des molécules neuro-inflammatoires et neurovasculaires en tant que biomarqueurs potentiels. Certains biomarqueurs et cibles médicamenteuses proposés sont TREM2, GFAP, MCP-1, MAPK1, VEGFR1 et FGFR1.
Le ciblage de ces molécules devrait réduire la neuroinflammation, améliorer les fonctions de la barrière hémato-encéphalique et prévenir la neurodégénérescence.
Avec une compréhension croissante de la pathogenèse des maladies neurodégénératives, il y a un changement dans la stratégie de traitement vers l’amélioration des mécanismes neuroprotecteurs des cellules. Les facteurs de croissance comme le BDNF, le NGF et le GDNF aident les neurones à survivre, à se maintenir et à se régénérer, ce qui en fait des thérapies potentielles pour les maladies neurodégénératives.
Des études cliniques sur le GDNF (un traitement de la maladie de Parkinson), le NGF (un remède contre la maladie d’Alzheimer) et le BDNF (un traitement de la MA et de la MP) sont en cours. De plus, en ce qui concerne la neuroimagerie et le traitement des troubles neurodégénératifs, les nouveaux ligands TEP non invasifs spécifiques à l’état cellulaire ont un potentiel énorme.
Sino Biological aide les scientifiques à mener des recherches sur les maladies neurodégénératives en fournissant des protéines recombinantes, des anticorps, des kits ELISA, des produits génétiques et des services CRO de qualité.
À propos du Dr Massey
Le Dr Massey a obtenu son diplôme de premier cycle de l’Université de Houston-Downtown et son doctorat. en sciences moléculaires et biomédicales intégratives du Baylor College of Medicine. Son travail de thèse portait sur l’établissement d’un programme de réglementation post-transcriptionnelle ciblant les médicaments dans les métastases du cancer du sein. Elle travaille actuellement en tant que chef de produit associé chez Sino Biological US Inc., Houston. Elle s’intéresse aux avancées scientifiques dans la découverte de médicaments et l’immunothérapie contre le cancer.
À propos de Sino Biologique Inc.
Sino Biological est un fournisseur international de réactifs et un prestataire de services. La société est spécialisée dans la production de protéines recombinantes et le développement d’anticorps. Tous les produits de Sino Biological sont développés et produits indépendamment, y compris les protéines recombinantes, les anticorps et les clones d’ADNc. Sino Biological est le guichet unique de services techniques des chercheurs pour les plateformes technologiques de pointe dont ils ont besoin pour progresser. En outre, Sino Biological offre aux sociétés pharmaceutiques et aux sociétés de biotechnologie des services de technologie de production préclinique pour des centaines de candidats-médicaments à base d’anticorps monoclonaux.
Le cœur de métier de Sino Biological
Sino Biological s’engage à fournir des protéines recombinantes et des anticorps réactifs de haute qualité et à être un guichet unique de services techniques pour les chercheurs en sciences de la vie du monde entier. Tous nos produits sont développés et fabriqués indépendamment. En outre, nous proposons aux sociétés pharmaceutiques et aux sociétés de biotechnologie des services de technologie de production préclinique pour des centaines de candidats-médicaments à base d’anticorps monoclonaux. Nos indicateurs de contrôle de la qualité des produits répondent à des exigences rigoureuses pour les échantillons à usage clinique. Il ne nous faut que quelques semaines pour produire 1 à 30 grammes d’anticorps monoclonal purifié à partir du séquençage des gènes.
