Dans une récente étude publiée dans la revue Les matériaux progressent aujourd’huiles chercheurs ont examiné les propriétés matérielles et les voies d’administration qui pourraient délivrer avec succès un agent thérapeutique d’acide ribonucléique messager (ARNm) à son site ciblé.
Ils ont décrit diverses voies pour une livraison réussie de l’ARNm dans chaque tissu/organe du corps. De plus, l’équipe a analysé les propriétés matérielles qui aideraient à atteindre une expression réussie de l’ARNm sur le site ciblé.
Arrière-plan
Pour l’application biologique sûre et efficace de la thérapie par ARNm, il est crucial d’obtenir une expression optimale des thérapies par ARNm sur le site approprié, qu’il s’agisse du système nerveux central (SNC), d’une tumeur cancéreuse ou d’organes tels que les poumons, le foie, la rate. , cardiaque, musculaire ou cutanée.
Bien que transitoirement, l’ARNm est exprimé rapidement et de manière robuste dans la plupart des types de cellules sans être délivré au noyau d’une cellule, car il se traduit de manière intracellulaire sur les ribosomes. Cette propriété rend l’ARNm moins sujet à la mutagenèse insertionnelle que l’acide désoxyribonucléique (ADN). Cependant, il est moins stable que l’ADN et se dégrade rapidement dans un environnement intracellulaire riche en endonucléases.
Par conséquent, pour de nombreuses applications thérapeutiques à base d’ARNm, en particulier celles impliquant une administration systémique, l’ARNm doit être protégé via un système de délivrance pour une délivrance réussie au site cible.
À ce jour, la plupart des matériaux médiant avec succès la livraison intracellulaire d’ARNm sont des lipides; par exemple, les vaccins contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) basés sur l’ARNm utilisent une formulation de nanoparticules lipidiques (LNP) incorporant trois types de lipides :
i) des lipides ionisables pour la complexation de l’ARNm et l’échappement endosomal,
ii) des lipides auxiliaires et structuraux pour l’intégrité de la structure des particules, et
iii) des polyéthylèneglycols (PEG)-lipides pour conférer une stabilité à la formulation.
Applications biologiques de la thérapeutique de l’ARNm
L’ARNm est particulièrement bien adapté aux vaccins viraux et anticancéreux ; en conséquence, un milliard de doses de vaccins COVID-19 à base d’ARNm, y compris l’ARNm-1273 et le BNT162b, ont été administrés dans le monde. De plus, de nouvelles approches à base de lipides sont en cours de développement pour des vaccins améliorés. Par exemple, l’ARNm auto-amplifié (SAM) est en train de devenir une puissante cargaison de livraison pour des vaccins génétiques beaucoup plus efficaces.
Dans le domaine de l’oncologie, les approches thérapeutiques basées sur l’ARNm qui se sont révélées prometteuses dans les modèles animaux incluent le microenvironnement immunitaire tumoral (TIME) et les cellules T chimériques réceptrices d’antigènes (CAR-T). Pour TIME, les matériaux à base de poly (alpha et beta-amino ester) ont montré des résultats prometteurs dans des modèles animaux. De même, les cellules T génétiquement modifiées CAR-T pourraient être transfectées dans des cellules T humaines primaires ex vivo et tuer les cellules tumorales.
Pour les applications nécessitant la délivrance d’ARNm dans les poumons, l’étude a mis en évidence que les particules cationiques chargées d’ARNm ont tendance à avoir une accumulation et une expression de protéines plus élevées dans les poumons. Pour pénétrer dans les poumons profonds, microparticules supérieures à cinq μm avec des densités inférieures à 0,4 g/cm3 étaient apparemment plus efficaces que les particules denses plus petites. De plus, les lipides, les polymères et les plates-formes hybrides lipides-polymères ont tous montré une forte expression dans les poumons après administration systémique.
Les régions sous-cutanées et intradermiques de la peau sont des cibles puissantes pour les applications d’ARNm car elles présentent un environnement propice à la libération contrôlée de médicaments. Par conséquent, l’administration sous-cutanée de vaccins à ARNm a surpassé l’administration systémique pour déclencher une réponse immunitaire, bien qu’elle dépende fortement du matériel d’administration et du type de cellule résidente. La voie d’administration sous-cutanée s’est également révélée prometteuse pour les applications de remplacement des protéines des thérapies par ARNm.
Lescan et al. utilisé un intradermique ex vivo administration d’ARNm contenant de la lipofectamine codant pour l’élastine et a trouvé une augmentation de 20% de la production d’élastine dans un modèle de peau porcine. De même, Gan et al. ont développé un ARNm modifié codant pour le facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGF-A) pour les diabétiques de type 2.
conclusion
L’étude actuelle présente une méta-analyse approfondie des propriétés distinctes des matériaux qui pourraient cibler avec succès différents organes pour la livraison d’ARNm. En outre, il a passé en revue de manière exhaustive diverses voies d’administration de thérapies à base d’ARNm et toutes les applications possibles de la thérapie génique à base d’ARNm.
Cependant, pour la mise en œuvre réussie des thérapies géniques d’ARNm, les propriétés matérielles qui influencent la localisation tissulaire et l’expression cellulaire doivent être parfaitement comprises. De même, il est impératif d’établir la voie d’administration la plus efficace en fonction de l’application souhaitée pour l’ARNm thérapeutique.
Par conséquent, des recherches continues sont nécessaires pour atteindre le plus haut potentiel des thérapies géniques dans la lutte contre une grande variété de cancers et de maladies infectieuses, y compris le COVID-19.
De nouvelles formulations de LNP et des innovations en ingénierie des biomatériaux, y compris des lipides ionisables, pourraient aider à optimiser davantage les vaccins COVID-19 à base d’ARNm. De même, les patchs à micro-aiguilles pourraient aider à l’administration indolore des vaccins. Toutes ces approches amélioreraient encore l’efficacité des vaccins à ARNm, en élargissant leur accessibilité et en réduisant les coûts.
Bien que l’administration de nanoparticules de vaccin dans le muscle ou la peau soit généralement efficace, un vaccin génétique ciblant spécifiquement les cellules présentatrices d’antigène pour améliorer les réponses des lymphocytes T pourrait être le vaccin COVID-19 de nouvelle génération.
