Des chercheurs de l'Université de Géorgie aux États-Unis ont mis en lumière les mécanismes pathologiques sous-jacents à l'association entre le locus génétique 3p21.31 et la maladie à coronavirus sévère 2019 (COVID-19).
Bien que 3p21.31 soit connu pour être un locus génétique majeur impliqué dans le COVID-19 sévère, jusqu'à présent, les mécanismes pathologiques sous-jacents et les gènes cibles impliqués sont restés inconnus.
Maintenant, Kaixiong Ye et ses collègues ont montré que cette variante de risque de COVID-19 est associée à des traits modifiés des cellules sanguines impliquant des monocytes, des éosinophiles et des neutrophiles, et aux niveaux d'expression de leurs gènes cibles candidats. CCR1 (Récepteur de chimiokine C-C type 1), CCR2, et CCR3.
Les chercheurs affirment que les multiples traits sanguins identifiés dans cette étude, ainsi que leurs gènes candidats, représentent des hypothèses intrigantes et testables qui devraient être suivies dans les études futures pour le rôle qu'ils jouent dans COVID-19.
Une version pré-imprimée du papier est disponible sur le medRxiv * serveur, tandis que l'article est soumis à un examen par les pairs.
Sommaire
La variation génétique joue un rôle dans les différentes réponses des personnes face à l'infection
Les manifestations cliniques du COVID-19 varient considérablement d'un individu à l'autre, allant de la maladie asymptomatique aux symptômes pseudo-grippaux, en passant par la perte d'odorat, la pneumonie et l'insuffisance respiratoire.
Outre les problèmes de santé sous-jacents et les facteurs démographiques tels que l'âge avancé et le sexe masculin, la variation génétique joue également un rôle dans les différentes réactions des personnes face à l'infection.
La première étude d'association pangénomique (GWAS) pour évaluer le COVID-19 chez des patients ayant développé une insuffisance respiratoire a identifié des associations génétiques au locus 3p21.31. Cette découverte a été reproduite par l'Initiative de génétique de l'hôte COVID-19.
«Cependant, la variante causale sous-jacente, le gène cible et le processus physiopathologique sont inconnus», ont déclaré Ye et ses collègues.
L'approche PheWAS
L'étude d'association à l'échelle du phénome (PheWAS) est une approche qui peut être utilisée pour évaluer les associations entre un variant génétique lié à une maladie et un large éventail de phénotypes. Cette méthode permet d'identifier des traits intermédiaires ou des biomarqueurs impliqués dans la voie causale, de la variante génétique à la maladie d'intérêt.
Maintenant, Ye et ses collègues ont effectué un PheWAS pour étudier les traits intermédiaires sous-jacents au lien entre le locus 3p21.31 et le COVID-19 sévère.
L'équipe a exploité les informations de phénotypage profond disponibles pour 310 999 individus européens dans la biobanque britannique et a réalisé un PheWAS pour un allèle à risque COVID-19 avec 923 phénotypes de maladie, biomarqueurs et traits de cellules sanguines. Les associations candidates ont ensuite été répliquées dans un autre ensemble de données.
Ensuite, pour les gènes candidats potentiellement régulés par le variant de risque COVID-19, les associations entre leurs niveaux d'expression et les scores polygéniques (PGS) de 1 263 caractères ont été évaluées dans une méta-analyse de 31 684 échantillons de sang.
Un graphique de Manhattan montrant les associations entre la variante à risque sévère de COVID-19 et 923 phénotypes dans UK Biobank. Chaque triangle représente un phénotype. Les triangles pointant vers le haut indiquent des effets croissants de l'allèle de risque COVID-19 sur les phénotypes, tandis que ceux pointant vers le bas indiquent des effets décroissants. La taille du triangle est proportionnelle à la taille de l'effet. Le seuil de signification avec correction de Bonferroni (p <0,05 / 923 = 5,42 × 10-5) est représenté par la ligne pointillée rouge.
La variante est associée à des traits sanguins modifiés
Le PheWAS dans la biobanque britannique pour la variante à risque sévère de COVID-19, ainsi que les réplications identifiées dans un ensemble de données supplémentaire, ont révélé que la variante est associée à de multiples traits sanguins modifiés.
Plus spécifiquement, le variant était associé à une diminution du nombre et du pourcentage de monocytes, une diminution du nombre et du pourcentage d'éosinophiles et une augmentation du pourcentage de neutrophiles.
L'analyse PGS pour les gènes cibles potentiels du variant a donné des preuves cohérentes et robustes de voies impliquant des numérations globulaires de monocytes et d'éosinophiles et des preuves plus faibles d'une voie impliquant des numérations de neutrophiles.
Les preuves suggèrent également les basophiles comme une autre voie candidate: l'allèle de risque régule à la baisse l'expression de CCR3, réduit sa stimulation de la production de basophiles et abaisse donc le nombre de basophiles.
La spécificité du type de cellule de leurs modèles d'expression a également démontré l'importance potentielle de ces gènes candidats. CCR3 était fortement et spécifiquement exprimé dans les éosinophiles et les basophiles, mais seulement légèrement exprimé dans les neutrophiles; CCR2 a été exprimé à des niveaux élevés dans les basophiles et des niveaux modérés dans les monocytes, tandis que CCR1 a été exprimé à des niveaux moyens à élevés dans tous les types de granulocytes et de monocytes.
La physiopathologie en aval implique des processus hématologiques
L'équipe affirme que leur étude a donné la priorité aux processus hématologiques en tant que pathophysiologie en aval d'un locus génétique important de COVID-19 grave.
«Notre étude d'association à l'échelle du phénome pour le variant de risque sévère de COVID-19 au locus 3p21.31 et ses gènes cibles candidats a identifié des traits modifiés des cellules sanguines, en particulier le nombre de monocytes, d'éosinophiles et de neutrophiles, comme les liens mécanistes probables entre le locus génétique et COVID-19 grave », écrivent les chercheurs.
«Ces traits de cellules sanguines, ainsi que leurs gènes candidats, CCR1, CCR2 et CCR3, représentent des hypothèses convaincantes et testables qui nécessitent des études de suivi sur leurs rôles dans la pathogenèse du COVID-19», concluent-ils.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
