Dans cette interview,Ma Cliniqueparle au Dr Brendan Horton de ses dernières recherches qui ont jeté un nouvel éclairage sur le cancer et les cellules T, et comment ces connaissances pourraient être utilisées pour développer des thérapies anticancéreuses plus efficaces et innovantes.
Sommaire
Veuillez vous présenter et nous dire ce qui vous a amené à faire de la recherche sur les cellules T et le traitement du cancer.
Je suis chercheur post-doctoral dans le laboratoire du Dr Stefani Spranger au Koch Institute for Integrative Cancer Research du Massachusetts Institute of Technology. Avant de commencer au MIT, j’ai obtenu mon doctorat. à l’Université de Chicago où j’ai étudié les fonctions des cellules T qui infiltrent les tumeurs.
J’ai toujours été fasciné par le potentiel du système immunitaire à être exploité pour une thérapie anticancéreuse, et le succès clinique du blocage des points de contrôle immunitaire m’a conduit à continuer d’étudier comment les cellules T répondant aux tumeurs se comportent lorsque l’immunothérapie est réussie ou non.
Qu’est-ce que le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) ?
Le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) est l’une des principales causes de décès par cancer dans le monde et aux États-Unis. Comme de nombreux cancers, le NSCLC n’est pas une maladie mais un ensemble hétérogène de plusieurs sous-types de cancer. Le sous-type de NSCLC le plus courant est l’adénocarcinome, qui est également le sous-type de NSCLC que nous avons modélisé dans notre étude.
Le traitement qu’un patient atteint d’un adénocarcinome NSCLC reçoit dépend de la mutation à l’origine de son cancer. Patients dont les cancers sont provoqués par des mutations dans les gènes EGFR ou ALK reçoivent généralement des inhibiteurs à petites molécules qui ciblent les protéines mutées correspondantes, tandis que les patients atteints de KRAS les mutations peuvent être éligibles pour recevoir le blocage des points de contrôle immunitaire (ICB).
Cependant, de nombreux patients qui reçoivent des ICB ne répondent toujours pas à cette thérapie, et la compréhension des mécanismes de résistance aux ICB est un objectif majeur pour le domaine de l’immuno-oncologie.
Crédit d’image : David A Litman/Shutterstock.com
Comment fonctionne la thérapie par blocage des points de contrôle immunitaire (ICB) et quelles sont ses limites ?
Le système immunitaire est composé de nombreux types de cellules, et les cellules T sont un type critique de cellules qui protègent le corps contre certains types de défis immunitaires, notamment les infections virales et le cancer. Lorsque les cellules T sont activées au cours d’une réponse immunitaire, elles expriment des récepteurs à leur surface cellulaire appelés points de contrôle. Ces récepteurs de point de contrôle atténuent la fonction des cellules T et font partie de la réponse immunitaire qui joue un rôle important dans la limitation des dommages aux tissus normaux et la prévention de l’auto-immunité.
Cependant, les tumeurs peuvent réguler positivement les ligands des récepteurs de point de contrôle pour coopérer avec leur fonction d’amortissement immunitaire et empêcher les cellules T de tuer les cellules tumorales. Les ICB sont des anticorps qui se lient aux récepteurs de point de contrôle ou à leurs ligands, bloquant leur interaction et augmentant la fonction des cellules T anti-tumorales. La principale limitation de l’ICB est qu’il ne peut qu’améliorer une réponse immunitaire en cours, et on pense que de nombreux patients qui ne répondent pas à l’ICB ont une réponse immunitaire trop faible ou ont des tumeurs capables d’empêcher l’entrée des lymphocytes T dans le système immunitaire. microenvironnement tumoral.
Que montrent vos recherches sur les explications possibles des cellules T ne répondant pas à l’ICB ? Comment cela remet-il en question la pensée précédente ?
Comme l’ICB améliore la fonction des cellules T anti-tumorales, l’infiltration de cellules T activées dans les tumeurs est généralement un facteur pronostique positif pour une bonne réponse à l’ICB. On pense souvent que la résistance à l’ICB se produit en raison d’un manque de réponse immunitaire anti-tumorale ou du fait que la tumeur est capable d’exclure les cellules T. Cependant, tous les patients atteints d’une tumeur infiltrée de lymphocytes T ne répondent pas à l’ICB, et on sait très peu de choses sur la façon dont les tumeurs infiltrées de lymphocytes T deviennent résistantes à l’ICB.
Dans notre modèle, nous avons constaté que les tumeurs pulmonaires étaient résistantes à l’ICB non pas en raison d’un manque de cellules T, mais parce que les cellules T anti-tumorales étaient incapables d’être revigorées par l’ICB. En profilant l’expression génique des cellules T infiltrant la tumeur, nous avons constaté que leurs modèles d’expression génique semblaient distincts des cellules T infiltrant la tumeur qui avaient été précédemment décrites.
De plus, ces modèles d’expression génique semblaient être établis pendant l’activation des lymphocytes T dans le ganglion lymphatique drainant la tumeur, avant même que les lymphocytes T n’entrent dans la tumeur. Ces deux aspects, à savoir que les cellules T activées, infiltrant la tumeur et spécifiques de la tumeur peuvent entrer dans un état qui ne répond pas à l’ICB, et que cet état est induit tôt pendant l’activation des cellules T avant que les cellules T n’entrent dans la tumeur, ne sont pas actuellement bien apprécié, et indiquent qu’un sous-ensemble de patients atteints de NSCLC peut ne pas répondre à l’ICB en raison de la façon dont leurs cellules T antitumorales ont été activées.
Comment avez-vous conçu votre étude pour déterminer pourquoi certaines tumeurs sont résistantes à l’ICB ?
À l’aide d’un cancer du poumon de souris transplantable, nous avons comparé des tumeurs se développant dans les poumons avec des tumeurs se développant par voie sous-cutanée, qui est la méthode la plus courante de croissance de tumeurs chez la souris. Nous avons constaté que les tumeurs pulmonaires étaient résistantes à l’ICB, mais que les tumeurs du flanc sous-cutané étaient sensibles à l’ICB. Lorsque nous avons découvert que les tumeurs pulmonaires étaient résistantes aux ICB malgré leur infiltration par des cellules T activées, nous avons réalisé que nous pouvions utiliser ce système pour comparer les réponses immunitaires générées contre les tumeurs du poumon et du flanc afin de comparer les cellules T dans les tumeurs résistantes et sensibles aux ICB.
Nous avons collaboré avec le laboratoire du Dr Chris Love pour utiliser leur plateforme Seq-well pour analyser l’expression des gènes des cellules T par séquençage d’ARN unicellulaire. Il s’agissait d’une collaboration cruciale, car le profil d’expression génique résultant a ouvert la voie à la compréhension du fait que les cellules T infiltrant les tumeurs pulmonaires étaient distinctes des analyses précédentes des cellules T infiltrant les tumeurs.
En utilisant ces signatures d’expression génique, nous avons pu déterminer qu’il existe des cellules T analogues chez les patients humains NSCLC, suggérant que ce modèle d’expression génique des cellules T résistantes à l’ICB pourrait être responsable de la résistance à l’ICB chez certains patients NSCLC. Cependant, des données cliniques supplémentaires seront nécessaires pour tester définitivement cette hypothèse.
Crédit d’image : StudioMolekuul/Shutterstock.com
Quelle est, selon votre équipe, la cause sous-jacente de la résistance à l’ICB ?
Il existe probablement de nombreuses causes sous-jacentes différentes de résistance aux ICB chez différents patients. Cependant, notre étude suggère que dans au moins un sous-ensemble de tumeurs résistantes à l’ICB, la résistance à l’ICB provient des conditions dans lesquelles les cellules T antitumorales ont été activées dans les ganglions lymphatiques drainant la tumeur. Surmonter cette résistance nécessitera de pouvoir reprogrammer ces cellules T dans un état plus fonctionnel.
Comment votre équipe a-t-elle utilisé des cytokines pour contrer la résistance à l’ICB et pourquoi n’est-elle actuellement pas appropriée pour une utilisation chez l’homme ? Comment cela pourrait-il changer à l’avenir ?
En comparant les profils d’expression génique des cellules T des tumeurs pulmonaires résistantes à l’ICB et des tumeurs du flanc sensibles à l’ICB, nous avons constaté que les cellules T répondant aux tumeurs pulmonaires avaient une expression plus faible des récepteurs des cytokines IL-2 et IL-12, qui sont des cytokines importantes pour l’activation et la différenciation des cellules T.
Nous avons collaboré avec le laboratoire du Dr Dane Wittrup pour tester si l’administration d’IL-2 et d’IL-12 à des souris porteuses de tumeurs pulmonaires pouvait surmonter les niveaux inférieurs de récepteurs de cytokines sur les cellules T et conduire à un meilleur contrôle des tumeurs pulmonaires. Et en effet, nous avons constaté que les tumeurs pulmonaires étaient mieux contrôlées après l’administration combinée d’IL-2 et d’IL-12.
Chez l’homme, cependant, ces cytokines sont connues pour avoir des niveaux élevés de toxicité qui les rendent actuellement inappropriées en tant que thérapeutiques. Mais de nombreux chercheurs travaillent activement soit à la conception de ces cytokines pour réduire leurs effets secondaires, soit au développement de meilleurs systèmes d’administration pour cibler les cytokines spécifiquement sur les tumeurs afin d’éviter la toxicité. Grâce aux améliorations apportées à l’ingénierie et aux systèmes d’administration des cytokines, nous pourrions mieux exploiter le pouvoir anti-tumoral de ces molécules tout en évitant leur toxicité élevée.
Comment les connaissances acquises grâce à vos recherches pourraient-elles être utilisées pour traiter plus efficacement le cancer du poumon non à petites cellules avec des thérapies anticancéreuses plus innovantes ?
Des biomarqueurs de la réponse de l’ICB sont activement recherchés pour mieux prédire quels patients bénéficieront de l’ICB. Si nous pouvons utiliser les profils d’expression génique infiltrant la tumeur pour prédire quels patients répondront à l’ICB et lesquels ne le feront pas, les patients pourraient être mieux adaptés aux traitements qui leur apporteraient le plus d’avantages.
Combiné à des approches plus sûres pour la thérapie par les cytokines, le profilage de l’expression génique des cellules T infiltrant la tumeur pourrait déterminer quels patients répondraient à l’ICB et lesquels auraient besoin d’autres approches, telles que la thérapie aux cytokines, pour revigorer leur réponse anti-tumorale des cellules T. De plus, se rendre compte que les conditions pendant l’amorçage des cellules T sont essentielles pour la fonction ultérieure des cellules T antitumorales pourrait aider les chercheurs à optimiser les stratégies de vaccination, où l’objectif est d’amorcer de nouvelles cellules T antitumorales pour induire le contrôle de la tumeur.
Crédit d’image : didesign021/Shutterstock.com
Quelle est la prochaine étape de cette recherche ?
Nous sommes très intéressés à en savoir plus sur la programmation moléculaire dans les cellules T qui les pousse à devenir résistantes aux ICB. Plus nous en apprenons sur la façon dont la résistance aux ICB est établie, plus nous pouvons proposer de stratégies potentielles pour surmonter cette résistance et améliorer l’immunothérapie anticancéreuse.
Quel est pour vous l’avenir de la thérapie contre le cancer ?
J’imagine un type de thérapie anticancéreuse personnalisée où notre capacité à profiler rapidement les mutations tumorales et les états de différenciation des cellules immunitaires permet aux patients d’être associés aux options de traitement optimales pour leur statut tumoral individuel, qu’il s’agisse de chimiothérapie, d’inhibition de petites molécules, d’immunothérapie par blocage de point de contrôle, thérapie cellulaire adoptive, thérapie par cytokines ou vaccination contre les néoantigènes tumoraux.
Probablement, une thérapie efficace contre le cancer impliquera le développement de combinaisons optimales de ces stratégies thérapeutiques pour minimiser le développement de la résistance au traitement et permettre des réponses anti-tumorales à long terme.
Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d’informations ?
À propos du Dr Brendan Horton
En tant que chercheur post-doctoral, je mène des recherches indépendantes tout en bénéficiant du mentorat scientifique et professionnel du chercheur principal du laboratoire, le Dr Stefani Spranger. La publication de ce travail dans Science Immunology a absolument été un moment fort de ma carrière.
J’ai pu présenter cette histoire au Forum des jeunes chercheurs en oncologie immunitaire de cette année et à l’atelier Cytokines in Cancer Immunotherapy. réunion annuelle de la Société d’immunothérapie du cancer.
