La stéatohépatite associée au dysfonctionnement métabolique (MASH) est une maladie hépatique qui progresse sans symptômes et est associée à des problèmes de santé publique mondiaux importants. Il est répandu dans 30% de la population dans le monde et présente un risque de progresser vers la cirrhose et le cancer du foie. La purée est marquée par l'accumulation de gouttelettes lipidiques dans le foie, passant de la stéatose à l'inflammation et aux dommages cellulaires, conduisant finalement à la fibrose, à la cirrhose et au carcinome hépatocellulaire. Une compréhension claire des processus cellulaires dans la pathogenèse de la purée est essentielle pour développer des thérapies ciblées.
Un facteur clé dans la pathologie de la purée est la perturbation de l'homéostasie du réticulum endoplasmique (ER). L'ER stocke les ions calcium (CA2+) et joue un rôle crucial dans la régulation du repliement des protéines, du transfert de lipides et de la dynamique des organiles. L'accumulation de protéines dépliées ou mal repliées dans l'urgence active une série de réponses homéostatiques appelées stress ER, et le stress ER soutenu joue un rôle dans le développement de la purée. Des études récentes indiquent que le dysfonctionnement de Sarco / ER Calcium ATPase (SERCA2), qui régule CA2+ Le transport vers les urgences peut également induire un stress des urgences, contribuant à la purée.
En plus de SERCA2, des recherches antérieures sur la protéine 1 contenant le domaine NACHT et WD répétent (Nwd1) Le gène, qui fait partie de la famille ATPase de transduction du signal, a montré qu'il est localisé dans l'ER et est exprimé à la fois dans le foie et le cerveau. Cependant, le rôle du Nwd1 Le gène de l'activité SERCA2 et la pathogenèse de la purée restent clairs.
Dans une étude récente, publiée le 11 mars 2025 Biologie des communicationsune équipe de scientifiques dirigés par le professeur Shin-ichi Sakakibara du Laboratoire de neurobiologie moléculaire, Faculté des sciences humaines, Université Waseda, Japon, a exploré le rôle physiologique de Nwd1 dans la pathogenèse de la purée.
« Le mécanisme complet derrière le développement de la purée reste incertain, et actuellement, un seul médicament thérapeutique a été approuvé. Par conséquent, cette étude visait à étudier le rôle du gène NWD1 dans la pathogenèse hépatique pour identifier les nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. Nos recherches sont les premières à explorer le rôle de NWD1 en dehors du cerveau », « dit le Dr Sakakibara.
L'équipe a créé un Nwd1 Assommer (Nwd1– / –) Modèle de souris utilisant la technique d'édition du génome CRISPR-CAS9. Ils ont par la suite étudié les effets de Nwd1 carence sur la fonction hépatique et divers processus cellulaires. Les scientifiques ont découvert que Nwd1– / – Les souris présentaient des pathologies hépatiques, notamment une accumulation excessive de lipides, une fibrose et une contrainte ER accrue, une purée de miroir. De plus, ils ont vu une augmentation de la pyroptose – une forme de mort cellulaire inflammatoire programmée dans les foies de Nwd1– / – souris. Des niveaux élevés de caspase 1 clivée et d'augmentation du nombre de leucocytes ont également été observés, indiquant des réponses inflammatoires accrues qui ont davantage exacerbé les lésions hépatiques. Les chercheurs ont également découvert que Nwd1 interagit avec SERCA2. Ils ont constaté qu'en l'absence de Nwd1L'activité SERCA2 a été significativement réduite, conduisant à une diminution ER Ca2+ stockage et stress ER intensifié. Ce stress était directement lié à l'accumulation de gouttelettes lipidiques dans les hépatocytes, une caractéristique de la purée.
Le premier co-auteur, le Dr Seiya Yamada, a déclaré, « Ces résultats positionnent NWD1 comme un régulateur potentiel de l'homéostasie hépatique, en particulier grâce à son rôle dans le maintien de la fonction ER et de l'équilibre du calcium. »
Dans l'ensemble, en démontrant comment Nwd1 La carence perturbe ces processus, l'étude offre de nouvelles informations sur la pathogenèse de la purée et souligne le potentiel thérapeutique de cibler les voies de stress ER.
« Avec une purée manquant de traitements efficaces, la compréhension des fondements moléculaires de son développement est crucial. Cette étude ouvre la voie à de futures recherches explorant NWD1 en tant que cible thérapeutique, conduisant potentiellement à de nouvelles stratégies pour lutter contre ce problème de santé publique croissant », « conclut le Dr Yamada.
