Une étude de la variation génétique qui rend les souris plus sensibles à l’inflammation intestinale après un régime riche en graisses a identifié des gènes candidats susceptibles de provoquer une maladie inflammatoire de l’intestin (MII) chez l’homme. Les résultats sont publiés sous la forme d’une prépublication révisée dans eVie.
Décrit par les éditeurs comme une étude fondamentale, le travail fournit un cadre pour l’utilisation d’approches génétiques des systèmes pour disséquer les mécanismes complexes de la physiologie intestinale. Les auteurs montrent comment il est possible d’utiliser des souris génétiquement diverses mais bien caractérisées pour interroger l’inflammation intestinale et identifier les gènes influencés par l’environnement – dans ce cas, un régime riche en graisses – et identifier les cibles potentielles de traitement des MII chez la souris et l’homme. Les éditeurs décrivent la force des analyses comme convaincantes et ajoutent qu’en tant que ressource, elles seront utiles pour relier les variations génétiques et l’alimentation aux troubles liés à l’intestin.
Il est bien établi qu’un régime riche en graisses peut augmenter le risque de MII. Cependant, l’impact du régime alimentaire varie d’une personne à l’autre, ce qui suggère une interaction avec des facteurs génétiques. Plus de 200 gènes à risque ont été identifiés pour les MICI, mais il n’existe toujours pas de traitement efficace, et il est donc important de comprendre les interactions gène-environnement qui sous-tendent l’inflammation qui finit par évoluer en MII.
Les différences dans la présentation clinique des MII chez les patients, ainsi que la diversité du régime alimentaire et du mode de vie, rendent les études génétiques humaines difficiles. Des populations génétiquement diverses de souris nous permettent de refléter les différences dans les populations humaines, tout en contrôlant plusieurs facteurs environnementaux, tels que la température et le régime alimentaire, lors de l’exploration des modulateurs génétiques de l’IBD en laboratoire.
Xiaoxu Li, auteur principal, assistant de recherche doctoral à l’Institut de bioingénierie, École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), Suisse
Li et ses collègues ont utilisé des populations de référence génétique de souris (GRP) pour cartographier les facteurs génétiques qui sont importants dans les MII induites par un régime riche en graisses. Ils ont mesuré les niveaux d’expression génique dans le côlon de 52 souris nourries avec un régime alimentaire ou riche en graisses et ont identifié un sous-ensemble de souris plus sensibles à l’inflammation intestinale induite par un régime riche en graisses. De plus, ils ont découvert que les niveaux d’une cytokine pro-inflammatoire appelée interleukine-15 étaient augmentés chez les souris plus susceptibles de développer une MICI, tandis que les niveaux de la cytokine anti-inflammatoire, l’interleukine-10, étaient diminués. Cela indique que les changements dans les niveaux de gènes associés à l’IBD reflètent l’état inflammatoire général des souris.
Après avoir classé différentes souches de souris en fonction de leur probabilité de développer des signatures génétiques de type IBD, l’équipe a exploré cela plus avant en utilisant l’analyse du réseau de co-expression génique. Cela a identifié deux modules distincts (grappes) de gènes qui sont liés à des signatures génétiques connues de l’IBD humaine.
Ensuite, ils se sont penchés sur la fonction de ces gènes et sur la manière dont ils sont contrôlés. Les deux modules associés à l’IBD se composaient en grande partie de gènes liés à la réponse immunitaire, y compris ceux connus pour être impliqués dans la maladie de Crohn, et l’équipe a identifié les régulateurs probables de l’expression de ces gènes. Mais les moteurs génétiques derrière la susceptibilité différente chez les souris étaient encore insaisissables.
Pour trouver les gènes candidats qui influencent l’inflammation intestinale spécifiquement après un régime riche en graisses, ils ont effectué une analyse QTL pour identifier les locus de traits quantitatifs (QTL) – des régions de gènes qui interagissent avec l’environnement pour avoir un impact sur les données de traits observables. Cela a révélé un QTL lié à l’inflammation intestinale chronique chez la souris.
Pour voir si les gènes sous ce QTL pourraient jouer un rôle dans l’IBD humaine, l’équipe a ensuite recoupé leurs découvertes avec des gènes à risque pour l’IBD en effectuant une analyse à l’aide de données d’étude d’association à l’échelle du génome de UK Biobank. Ils ont identifié deux gènes candidats plausibles, appelés EPHA6 et MUC4. De plus, en utilisant des données de variation génétique accessibles au public pour les MICI, la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, ils ont trouvé des preuves suggérant qu’une expression accrue du gène MUC4 dans une partie du côlon peut augmenter le risque de MICI chez l’homme.
Une limitation de cette analyse est qu’il n’y avait pas d’investigations ou d’études mécanistes qui fournissent directement un lien de causalité entre les gènes candidats et les MICI. Les résultats sont principalement observationnels et corrélatifs, mais ils fournissent un ensemble de données qui génère des hypothèses qui peuvent être étudiées plus avant.
« Nos résultats mettent en évidence les rôles potentiels importants de deux gènes candidats dans l’inflammation chronique de l’intestin pouvant entraîner des troubles inflammatoires », déclare l’auteur principal Johan Auwerx, professeur à l’Institut de bioingénierie de l’EPFL. « Notre approche de la génétique des systèmes utilisant des souris GRP où les antécédents génétiques sont connus et l’environnement peut être contrôlé permet de hiérarchiser les gènes candidats dans une maladie complexe qui, lorsqu’ils sont combinés avec des études d’association à l’échelle du génome humain de UK Biobank, sont généralisables aux patients humains et peut avoir une valeur clinique. »
