Dans une nouvelle étude publiée dans le Journal of Hepatologyles chercheurs du San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy (SR-Tiget) montrent que seulement 15 à 20% des hépatocytes chez les souris nouveau-nés – hépatocytes clonogènes surnommés – sont responsables de la génération de plus de 90% de la masse hépatique adulte.
Ces résultats ont des implications majeures pour la thérapie génique pédiatrique. Comprendre la dynamique de ce sous-ensemble d'hépatocytes au début de la vie peut aider les scientifiques à obtenir une correction plus efficace et durable des maladies hépatiques héréditaires à travers in vivo Des stratégies d'ingénierie des gènes telles que le transfert de gènes lentiviral et l'édition du génome.
Sommaire
Les technologies de dernière génération révèlent des plans cellulaires
L'équipe a combiné la transcriptomique de pointe et spatiale de pointe, le traçage clonal et la modélisation mathématique pour analyser comment les hépatocytes prolifèrent et mûrissent après la naissance. Cette approche leur a permis d'identifier non seulement les cellules clonogènes, mais aussi les signaux moléculaires et les niches tissulaires qui régulent leur activité.
En utilisant la transcriptomique spatiale, nous avons capturé la localisation précise et l'identité transcriptionnelle des hépatocytes pendant la croissance du foie postnatal. Cela nous a donné une vision sans précédent sur la façon dont différents sous-ensembles d'hépatocytes prolifèrent et mûrissent. «
Dr Michela Milani, co-prime auteur de l'étude
Le moment et l'identité cellulaire façonnent le succès de la thérapie génique
Les chercheurs ont constaté que l'édition de gènes par réparation dirigée par l'homologie (HDR) est significativement enrichie dans les hépatocytes clonogéniques, entraînant ainsi une expansion de la proportion de la zone hépatique édité par les gènes à la fin de la croissance des organes. D'un autre côté, les vecteurs lentiviraux se distribuent plus uniformément à travers les populations d'hépatocytes, mais leur efficacité est affectée par l'état de maturation et la position lobulaire des cellules – en particulier l'émergence de l'identité péri-centrale (PC) après le sevrage, qui est associée à une permis de réduction des vecteurs en raison de l'activité élevée du protéasome.
« Savoir que le foie devient moins permissif pour le transfert de gènes dans certaines zones à mesure qu'il mûrit, nous aide à affiner non seulement les cellules à cibler, mais aussi quand traiter », explique le Dr Francesco Starinieri, co-premier auteur.
Le prétraitement avec un inhibiteur du protéasome a restauré la transduction lentivirale dans les hépatocytes adultes, ce qui suggère que cette barrière peut être modulée pharmacologiquement pour améliorer l'administration des gènes dans les foies matures.
Une niche partagée pour la croissance et la prolifération
Une autre découverte clé est la découverte d'un créneau de tissu instructif spécialisé dans les foies néonatals, où des hépatocytes clonogéniques se trouvent à proximité des cellules progénitrices hématopoïétiques. Cette colocalisation spatiale suggère un pool partagé de signaux de croissance et pourrait ouvrir de nouvelles possibilités de médecine régénérative.
Vers des thérapies géniques pédiatriques durables
« Cette étude étend notre compréhension de la façon dont le foie se développe et mûrit et comment nous pouvons intervenir tôt dans la vie pour corriger durablement les maladies génétiques », explique le Dr Alessio Cantore, auteur senior et correspondant. « En identifiant les hépatocytes spécifiques qui alimentent la croissance du foie – et comment ils réagissent à la livraison de gènes – nous pouvons maintenant concevoir rationnellement des thérapies plus efficaces et durables pour les enfants. »
Le Dr Cantore a récemment reçu une prestigieuse subvention de consolidatrice du Conseil européen de recherche (ERC) pour étudier plus en détail les mécanismes de dynamique des tissus hépatiques et les traduire en applications thérapeutiques.
La recherche a été menée en collaboration avec le Dr Andrés Muro du Centre international de génie génétique et de biotechnologie (ICGEB), Trieste, et a impliqué des contributions multidisciplinaires de biologistes moléculaires, de physiciens et de bioinformaticiens du Sr-Tiget et du San Raffaele Scientific Institute.
Cette recherche a été principalement soutenue par Fondazione Telethon, le ministère italien de la Santé et le programme UE Horizon 2020.
