Les patients plus jeunes présentant des sous-types génétiques spécifiques de LDGCB non GCB, appelés MCD et N1, ont eu une réponse exceptionnelle à la combinaison de traitements.
De nouvelles preuves suggèrent que l’ajout de la thérapie ciblée ibrutinib (Imbruvica) à un schéma de chimiothérapie standard peut améliorer la durée de vie de certaines personnes plus jeunes atteintes d’une forme spécifique de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL). Les résultats, publiés le 4 novembre 2021, dans Cellule cancéreuse, proviennent d’une nouvelle analyse par des chercheurs du National Cancer Institute (NCI), qui fait partie des National Institutes of Health, d’un essai clinique de phase 3 précédemment mené.
Les premiers résultats de cette étude, connue sous le nom d’essai PHOENIX, ont montré que l’association de l’ibrutinib au schéma de chimiothérapie standard n’aidait pas les patients atteints d’une forme de DLBCL appelée DLBCL non GCB à vivre plus longtemps dans l’ensemble. Cependant, en analysant des échantillons de biopsie tumorale de patients participant à l’essai, les chercheurs du NCI et leurs collaborateurs ont maintenant montré que les patients plus jeunes présentant des sous-types génétiques spécifiques de DLBCL non GCB, appelés MCD et N1, avaient une réponse exceptionnelle à la combinaison de traitement, avec tous ces patients sont vivants sans maladie trois ans après le diagnostic.
Les gens pensaient que le procès n’avait pas fonctionné. Mais il se passait quelque chose d’intéressant – si vous considérez simplement les patients plus jeunes de moins de 60 ans, ils ont eu un réel avantage de l’ibrutinib, et nous comprenons maintenant pourquoi. »
Louis M. Staudt, MD, Ph.D., chef de la branche des tumeurs malignes lymphoïdes du Cancer for Cancer Research à NC
« Cette nouvelle analyse fournit une justification convaincante pour que les médecins envisagent d’ajouter l’ibrutinib à la chimiothérapie standard pour le traitement initial des patients plus jeunes atteints d’un LDGCB non-GCB », a déclaré Wyndham H. Wilson, MD, Ph.D., chercheur principal dans le domaine des tumeurs malignes lymphoïdes. Branch et co-auteur de l’étude. Le LDGCB est le type de lymphome le plus courant, représentant 40 % des cas de lymphome dans le monde. Ce cancer à croissance rapide affecte les cellules B, un type de globule blanc, et commence généralement dans les ganglions lymphatiques. Les personnes atteintes de DLBCL sont généralement traitées avec un schéma de chimiothérapie connu sous le nom de R-CHOP qui comprend du cyclophosphamide, de la doxorubicine, de la vincristine, de la prednisone et l’anticorps monoclonal rituximab. Mais R-CHOP n’est pas efficace pour toutes les personnes atteintes de DLBCL.
Dans les années 2000, pour mieux comprendre la variation individuelle de la réponse au traitement, les chercheurs ont analysé les modèles d’activité des gènes dans les tumeurs DLBCL. Ils ont découvert qu’il existe trois sous-groupes moléculaires de DLBCL : les cellules B du centre germinatif (GCB), les cellules B activées (ABC) et non classées. Les chercheurs ont découvert plus tard que ces sous-groupes réagissaient différemment à la chimiothérapie. Plus récemment, les chercheurs ont montré que les sous-groupes ABC et GCB peuvent être divisés en sept sous-types génétiques qui répondent également différemment à la chimiothérapie.
L’ibrutinib a été la première thérapie ciblée à être évaluée pour le traitement du DLBCL. Le médicament agit en bloquant l’activité de la tyrosine kinase Bruton, une protéine impliquée dans la croissance et la survie des cellules B. Les cellules cancéreuses de l’ABC DLBCL ont besoin de cette protéine pour survivre. Dans un précédent essai clinique de phase 2 impliquant des patients atteints de DLBCL en rechute, les chercheurs ont découvert que le traitement par ibrutinib seul entraînait une diminution de la tumeur chez 37% des patients avec le type ABC mais seulement 5% de ceux avec le type GCB.
Par la suite, les chercheurs ont lancé l’essai PHOENIX pour évaluer l’impact de l’ajout d’ibrutinib à R-CHOP chez les patients atteints d’un LDGCB non GCB nouvellement diagnostiqué. Bien que cet essai n’ait montré aucun avantage de survie de l’ajout d’ibrutinib à R-CHOP dans l’ensemble, lorsque les chercheurs ont examiné spécifiquement les participants à l’essai âgés de 60 ans et moins, les avantages de l’ajout d’ibrutinib à R-CHOP sont devenus évidents. Les patients de plus de 60 ans n’ont pas bénéficié de l’ajout d’ibrutinib à R-CHOP, probablement parce qu’ils ont souvent mal toléré cette association et ont dû arrêter le traitement prématurément.
Ce qui n’était pas clair dans l’essai PHOENIX, c’était si tous les patients plus jeunes atteints d’un LDGCB non-GCB bénéficiaient de l’ibrutinib, ou s’il y avait un plus grand bénéfice pour les patients avec certains sous-types génétiques. Pour mieux comprendre cette question, les chercheurs ont effectué des analyses génétiques sur des échantillons de tumeurs de 773 des 838 participants et déterminé leurs sous-types à l’aide d’un algorithme appelé LymphGen que le Dr Staudt a développé avec son collègue du NCI George Wright, Ph.D.
Ils ont montré que la plupart des avantages de l’ibrutinib étaient chez les patients atteints de DLBCL ABC, reflétant l’étude précédente. ABC DLBCL peut être divisé en quatre sous-types génétiques : MCD, N1, BN2 et A53. Les chercheurs ont découvert que les patients âgés de 60 ans et moins avec le sous-type MCD avaient des taux de survie sans événement à trois ans et de survie globale de 100 % avec l’ibrutinib et le R-CHOP, comparativement à une survie sans événement à trois ans de 48 % et trois ans. survie globale à un an de 69,6 % avec R-CHOP seul. Les patients plus jeunes du sous-type N1 avaient également des taux de survie globale à trois ans sans événement de 100 % avec ibrutinib et R-CHOP, par rapport à une survie sans événement à trois ans et une survie globale de 50 % avec R-CHOP seul.
Les patients plus jeunes avec le sous-type génétique BN2 n’ont pas semblé bénéficier de l’ajout d’ibrutinib. Cependant, ce sous-type avait déjà un taux de survie globale de 82 % avec R-CHOP seul.
En plus du taux de réponse exceptionnel dans les LDGCB MCD et N1, l’ibrutinib a apporté un bénéfice à certains autres patients plus jeunes atteints d’un LDGCB non-GCB. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si le sous-type A53 – que les chercheurs n’ont pas pu identifier dans cette étude pour des raisons techniques – entre dans cette catégorie.
Bien qu’aucun test ne soit disponible dans le commerce pour identifier les sous-types MCD et N1, le Dr Staudt a souligné que l’identification du LDGCB non GCB est effectuée de manière routinière.
« Pendant des années, nous n’avons eu que la chimiothérapie et le rituximab à offrir à ces patients », a-t-il déclaré. « Maintenant, nous espérons que l’ajout d’ibrutinib au traitement actuel donnera aux patients plus jeunes une meilleure chance de survivre à ce cancer agressif. »
