Le cancer de la vessie est l’un des cancers les plus répandus dans le monde. Les hommes sont environ quatre fois plus susceptibles d’en souffrir que les femmes, et le tabagisme est le principal facteur de risque environnemental connu. Cependant, les mécanismes biologiques à l’origine de ces facteurs de risque restent flous. Étant donné que le cancer peut mettre des décennies à se développer, il est important d’examiner les tissus sains pour comprendre les toutes premières étapes de la maladie, dans le but d’améliorer la prévision des risques, la prévention et le diagnostic précoce.
Les chercheurs dirigés par le Dr Núria López-Bigas et le Dr Abel González-Pérez de l'IRB Barcelone et le Dr Rosana Risques de l'Université de Washington ont montré que le tabagisme et le sexe biologique influencent la façon dont les cellules normales évoluent dans les tissus sains de la vessie, favorisant l'expansion de certaines cellules mutées, ce qui pourrait être la clé du développement du cancer. Publié dans la revue Natureces travaux pourraient permettre de comprendre pourquoi les hommes et les fumeurs courent un risque plus élevé de cancer de la vessie. La recherche a été réalisée en partie par l'équipe PROMINENT, dans le cadre de la prestigieuse initiative Cancer Grand Challenges, pour répondre aux questions fondamentales entourant le développement précoce des tumeurs et identifier de nouvelles opportunités d'intervention et de nouvelles voies de prévention du cancer.
Les tissus sains accumulent de nombreuses mutations tout au long de la vie, mais ce qui compte n'est pas seulement leur nombre, mais aussi ceux qui parviennent à dépasser les autres et à se développer en clones, qui sont des copies de la même cellule portant les mêmes mutations. Nous avons vu que le tabagisme et le sexe biologique influencent directement ce processus. »
M. López-Bigas, chercheur d'ICREA et chef du groupe de génomique biomédicale à l'IRB Barcelone, et co-responsable de l'équipe PROMINENT, Cancer Grand Challenges
Regarder le cancer avant qu’il n’apparaisse
Le cancer ne surgit pas du jour au lendemain. Au fil des décennies, les cellules d’un tissu accumulent des mutations et certains clones acquièrent un avantage qui leur permet de se développer plus rapidement que d’autres. Cette étude montre que de telles différences évolutives sont déjà visibles dans les tissus sains avant que la maladie ne s’installe.
Pour mener à bien l’étude, les chercheurs ont analysé des échantillons de vessie provenant de 45 donneurs. En utilisant une nouvelle approche, comparable à l’observation de l’ADN avec un nouveau microscope puissant, ils ont pu détecter et quantifier des milliers de mutations invisibles aux techniques actuelles de séquençage de l’ADN.
« L'univers est plein d'étoiles, mais vous ne pouvez pas voir la plupart d'entre elles sans le bon instrument. Cette approche est comme passer d'un télescope de jardin au télescope spatial James Webb : tout à coup, de multiples mutations deviennent visibles dans les tissus sains de la vessie, bien avant qu'une tumeur n'existe », explique le Dr Risques, de l'Université de Washington, co-auteur principal de l'étude.
Résultats : comment le sexe et le tabagisme façonnent les tissus vésicaux sains
Les chercheurs ont observé des différences biologiques évidentes entre les hommes et les femmes. Chez les donneurs mâles, certaines mutations dans les gènes liés au cancer ont montré un avantage évolutif, ce qui signifie que les clones qui les portaient étaient plus susceptibles de se développer même dans la vessie saine.
Ils ont également constaté un effet frappant du tabagisme. Parmi les donneurs de plus de 55 ans, ceux ayant des antécédents de tabagisme présentaient une fréquence élevée de mutations dans le promoteur TERT, un élément d'ADN qui réactive la télomérase et permet aux cellules d'éviter le vieillissement et de continuer à se diviser. Plus important encore, les travaux fournissent la preuve que le tabac n'est pas seulement un mutagène provoquant de nouvelles mutations, mais également un promoteur clonal, facilitant l'expansion de cellules présentant des mutations préexistantes.
C’est la première fois que de tels effets sont observés directement dans les tissus sains de la vessie, plutôt que dans les tumeurs, mettant ainsi en lumière les premiers stades du développement du cancer.
Implications : nouvelles connaissances sur le risque et la prévention du cancer
En montrant que des différences dans l’expansion des mutations sont déjà présentes dans les tissus sains, l’étude offre une nouvelle façon de comprendre l’évolution des tissus et donne des indications sur leur transformation maligne. Ce changement d’orientation – du simple comptage des mutations à la question de savoir lesquelles prospèrent – pourrait aider à expliquer pourquoi les hommes et les fumeurs sont plus susceptibles de développer un cancer de la vessie.
Les résultats ouvrent également la voie à de futures applications. La mesure des clones en expansion dans la vessie pourrait éventuellement éclairer les outils de prévision des risques et de détection précoce, par exemple par l’analyse d’échantillons d’urine. Plus largement, la même approche pourrait être étendue à d'autres tissus et expositions, notamment aux produits chimiques ou à la chimiothérapie sur le lieu de travail, ouvrant ainsi de nouvelles voies pour la prévention du cancer.
« Cette étude n'est que la pointe de l'iceberg. Nous avons analysé 16 gènes dans les vessies de 45 personnes, mais nous avons déjà trouvé des différences importantes. La même approche peut être appliquée à d'autres tissus et facteurs de risque », ajoute le Dr González-Pérez, chercheur associé à l'IRB Barcelone.
Ferriol Calvet et Raquel Blanco, doctorants au laboratoire de génomique biomédicale de l'IRB Barcelone, sont les premiers auteurs de cette étude.
Cette recherche a été réalisée dans le cadre de l'équipe PROMINENT soutenue par l'initiative Cancer Grand Challenges, financée par Cancer Research UK, le National Cancer Institute (NCI) des États-Unis et l'Association espagnole contre le cancer (AECC). Le travail a également été soutenu par le Département de médecine et de pathologie de laboratoire de l'Université de Washington et a bénéficié de la ressource UK Biobank et de bourses institutionnelles et individuelles de l'AECC, de l'EMBO et du gouvernement espagnol, entre autres. Le Dr Risques était consultant et actionnaire, a reçu un financement de recherche de TwinStrand Biosciences et est l'inventeur désigné d'un brevet détenu par l'Université de Washington et sous licence de TwinStrand Biosciences.
