Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur de pré-impression, une équipe de chercheurs a utilisé la cryo-microscopie électronique (cryo-EM) pour déterminer les structures de pointe (S) de la variante Omicron du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) pour comprendre comment les mutations qui modifient sa séquence primaire impactent la conformation S.
Étudier: Diversité structurelle de la pointe SARS-CoV-2 Omicron. Crédit d’image : Naeblys/Shutterstock
La protéine Omicron S présente des mutations dans sa sous-unité S1 de liaison au récepteur et sa sous-unité de fusion S2. La sous-unité S2 est conformationnellement stable avant l’événement de liaison au récepteur ; la sous-unité S1, d’autre part, avec son domaine N-terminal mobile (NTD) et son domaine de liaison au récepteur (RBD), est naturellement prédisposée aux changements conformationnels.
Le RBD passe entre un état fermé (vers le bas) où le site de liaison de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) est bloqué et un état ouvert (vers le haut) qui expose le site de liaison de l’ACE2. Après la liaison au récepteur et le traitement protéolytique, la sous-unité S2 subit des changements conformationnels qui libèrent le peptide de fusion (FP) pour assurer la fusion du virus et des membranes de la cellule hôte.
De plus, la dynamique RBD est impactée par les contacts interprotomères RBD-to-RBD et RBD-to-NTD par les sous-domaines SD1 et SD2 et le « lieur N2R (NTD-to-RBD) » au sein d’un protomère.
Des études structurelles utilisant une plate-forme S-GSAS ne contenant aucune mutation stabilisatrice étrangère dans la sous-unité S2 ont permis de visualiser les conformations de la protéine S dans son format natif et d’illustrer un répertoire diversifié d’états structuraux de l’Omicron S.
Sommaire
À propos de l’étude
Auparavant, les auteurs de cette étude avaient décrit comment les variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2 (COV) modulent les interactions de la sous-unité S1 pour modifier la présentation de la protéine S RBD et les moyens d’exploiter la même chose pour la conception d’immunogènes.
Dans la présente étude, les chercheurs ont déterminé les protéines natives Omicron et Delta S pour comprendre comment les mutations modifient les états conformationnels et influencent la présentation de l’épitope S RBD et de l’anticorps (Ab).
Plus précisément, ils ont déterminé les structures des populations 3-RBD-down, 1-RBD-up et 2-RBD-up des ectodomaines Omicron et Delta S.
Résultats
L’organisation du domaine d’Omicron S était significativement différente de celle d’autres variantes, comme observé dans les études structurelles, et quantifiée à l’aide d’ensembles de vecteurs intra- et inter-protomères.
La protéine Omicron S a affiché une variabilité S1 réduite avec bon nombre de ses 16 mutations d’acides aminés RBD immuno-évasives stabilisant les interfaces RBD-RBD, qui ont également stabilisé les états 1-RBD-up d’une manière non observée dans le Delta S. Omicron S a montré un Interface RBD-RBD étroitement emballée dans la conformation 3-RBD-down distincte des autres variantes du SRAS-CoV-2 et une boucle RBD hébergeant les mutations S371L, S373P et S375F dans un protomère médié par de nouvelles interactions interprotomères, et une mutation Y505H a été observée dans le protomère interagissant adjacent. Ce réarrangement a également été identifié dans le Delta VOC et d’autres variantes, mais était relativement rare chez eux.
Les COV du SRAS-CoV-2 qui dominaient avant Omicron, comme la variante Delta, ont maximisé la transmissibilité en favorisant les états S ouverts et les épitopes Ab mutés pour l’évasion immunitaire. Le S d’Omicron a acquis des mutations stabilisatrices de l’état RBD-down qui ont scellé des sites hautement immunogènes qui se lient à de puissants Abs et ont renforcé sa capacité d’évasion immunitaire.
De plus, les auteurs ont émis l’hypothèse que structurellement, Omicron S aurait pu atteindre une transmissibilité élevée en empruntant l’une des deux voies. Premièrement, le verrouillage des RBD mobiles aurait entraîné un S métastable avec des réarrangements dans le lieur peptidique N2R (reliant le NTD et le RBD dans un protomère). Deuxièmement, les chercheurs ont combiné des tests de liaison, la cristallographie aux rayons X et la cryo-EM pour dévoiler la plasticité altérée du FP dans l’Omicron S par rapport à d’autres variantes, y compris Delta. Malgré une stabilisation importante, la FP fonctionnellement critique de l’Omicron S a été plus facilement exposée.
Par rapport au Delta S, une liaison plus faible de la protéine Omicron S à 2G12 et à d’autres Abs réactifs aux glycanes Fabdimérisés (FDG) ciblant un cluster de glycanes S2 quaternaire, ainsi qu’une liaison renforcée à l’Ab DH1058 dirigé par FP, a suggéré une dynamique conformationnelle S2 altérée . Une structure cristalline à haute résolution du complexe FP-Ab a suggéré qu’une dynamique FP améliorée pourrait être associée à la transmissibilité accrue d’Omicron.
conclusion
La transmissibilité accrue d’Omicron pourrait être due à l’effet combiné de la facilité d’accès à l’état RBD-up, de l’affinité soutenue pour les interactions ACE2 malgré de multiples mutations dans la région RBD et de la libération plus facile du FP. Les résultats ont également indiqué que l’Omicron S a évolué au-delà de l’évasion immunitaire vers une architecture compacte avec une machinerie de fusion bien régulée et une dynamique FP modifiée.
Pour conclure, les futures études devraient suivre de près l’évolution continue de la structure des futurs variants sur la matrice Omicron pour parvenir à une compréhension approfondie de la biologie d’Omicron et en prévision du potentiel d’échappement immunitaire des futurs COV.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
