Avec l’inquiétude croissante suscitée par l’émergence de pandémies, telles que la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), le développement et la réutilisation de médicaments sont primordiaux. Une étude récente disponible sur le serveur de préimpression bioRxiv* a étudié l’influence de l’agrégation colloïdale sur le développement précoce de médicaments dans les écrans de réorientation. Plus précisément, si les agrégateurs colloïdaux, l’un des artefacts les plus courants dans la découverte précoce de médicaments, étaient responsables de faux positifs lors des études de réaffectation des médicaments COVID-19.
Étude : Agrégateurs colloïdaux dans les écrans biochimiques de réutilisation du SRAS-CoV-2. Crédit d’image : Zety Akhzar/Shutterstock
Une version préimprimée de l’étude est disponible sur le site bioRxiv* serveur, tandis que l’article est soumis à une évaluation par les pairs.
Sommaire
Qu’a fait l’équipe ?
L’équipe a sélectionné cinquante-six médicaments qui se sont avérés essentiels dans les tests biochimiques, puis les a testés pour l’agrégation. Cela a été fait par diffusion dynamique de la lumière et par criblage enzymatique sur banc avec et sans détergent.
Dix-sept de ces médicaments se sont avérés former des colloïdes à des concentrations comparables à la littérature décrite dans les IC50. L’équipe a choisi quinze médicaments présentant des caractéristiques physiques liées à des agrégateurs connus d’une institution de réaffectation commune pour étudier plus avant l’apparition d’agrégateurs colloïdaux généralement étendus dans les institutions de réaffectation. Il a ensuite été constaté que six d’entre eux ont été trouvés ces agrégés à des congrégations micromolaires.
Un avantage de la réorientation est que les médicaments efficaces sur une cible sont reconnus sans risque sur une autre. Cette étude suggère également que bon nombre de ces médicaments réutilisés fabriqués pour COVID-19 dans des tests biochimiques sont des artefacts et que les médicaments semblent agir de manière artéfactuelle via l’agrégation colloïdale lorsqu’ils sont visualisés à des consistances pertinentes. Connaître le rôle de l’agrégation et identifier ses effets permettra à la communauté des soins de santé de se concentrer sur les médicaments et les pistes qui peuvent gérer le COVID-19.
Pourquoi faisons-nous de la réorientation des médicaments ?
La réorientation des médicaments est une idée intéressante dans l’apparition d’une pandémie mondiale car le développement d’un médicament antiviral rapide est crucial. Cela peut réduire considérablement à la fois le temps et les coûts nécessaires à la production d’un nouveau curatif. Les lecteurs de réorientation des médicaments examinent généralement les bibliothèques établies de milliers de médicaments sous licence et de nouveaux médicaments expérimentaux (IND), et divers tests ont été générés pour tester l’activité de ces médicaments contre le virus COVID-19. Les écrans biochimiques ont été produits pour identifier le mouvement contre deux protéines utilisées dans l’infection et la maturation du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) : l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) et le 3CL-Pro.
Quels ont été les résultats ?
Les chercheurs ont découvert que divers médicaments réutilisés pour COVID-19 s’agrègent et inhibent les enzymes de contre-dépistage indistinctement à des concentrations par rapport à leurs IC50 enregistrées contre les cibles protéiques COVID-19 (ACE2 et 3CL-Pro.) Sur les cinquante-six médicaments examinés, dix-sept des elles remplissaient les cinq critères de l’équipe du chercheur pour apparaître par agrégation colloïdale. Les cinq critères étaient :
je. Ils ont développé des particules que le DLS pourrait fortement disperser
ii. Ils avaient des courbes d’autocorrélation maniérées
iii. Ils ont restreint l’enzyme de contre-dépistage malate déshydrogénase
iv. Ils ne l’ont pas fait en présence de détergent, et
v. Ils sont généralement retenus par des pentes abruptes de la colline.
Chacun de ces critères signale indépendamment une agrégation colloïdale ; cependant, ils soutiennent fermement son existence lorsqu’ils sont combinés. La figure suivante présente les différentes méthodologies utilisées et les résultats obtenus.
La deuxième observation de cette étude était que ces artefacts n’étaient pas vraiment une caractéristique de la réaffectation du SRAS-CoV-2, mais reflétaient probablement la fonction des médicaments à des concentrations pertinentes. Par conséquent, six des quinze médicaments examinés à partir d’une bibliothèque à usage général étaient également des agrégateurs à des concentrations micromolaires. Une affinité de la réorientation médicamenteuse est que les molécules sont considérées comme dérisquées des pathologies de l’examen initial. Cependant, à des concentrations micromolaires, les médicaments, qui sont plus gros et plus résistants à l’eau que les molécules de type plomb trouvées dans la plupart des tests de dépistage et des archives virtuelles, sont plus susceptibles de s’agréger ; c’est quelque chose que des études antérieures confirment également.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
