Dans une étude récente publiée dans Natureles chercheurs ont découvert la signature mutationnelle associée au molnupiravir dans les génomes du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère.
Arrière-plan
Le molnupiravir a été autorisé dans plusieurs pays pour traiter la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Le médicament est converti en triphosphate de molnupiravir (un analogue de nucléoside) et incorporé dans les brins d’acide ribonucléique (ARN) viral, entraînant des erreurs de fidélité de séquence. Il en résulte une descendance non viable, ce qui diminue le taux de croissance effectif du virus.
Il a été démontré que le médicament diminue la charge virale chez les modèles animaux et chez les patients atteints de COVID-19. Un vaste essai a montré que le traitement au molnupiravir ne réduisait pas les hospitalisations ni les décès chez les personnes à haut risque. En outre, les résultats d’essais récents et l’approbation de médicaments plus efficaces ont conduit à des recommandations contre l’utilisation du molnupiravir ; entre-temps, des inquiétudes concernant l’activité mutagène potentielle dans les cellules hôtes ont également émergé.
L’étude et les résultats
Dans la présente étude, les chercheurs ont caractérisé le profil mutationnel du molnupiravir. Ils ont analysé des séries chronologiques génomiques publiées incluant des patients atteints de COVID-19 traités par molnupiravir et ceux qui ne l’étaient pas. Le traitement par le molnupiravir a provoqué une multiplication par huit des mutations, spécifiques aux transitions, en particulier les mutations de la guanine (G) en adénine (A) et de la cytosine (C) en thymine (T).
L’augmentation des mutations G vers A était prédictive du traitement par le molnupiravir puisqu’elles sont moins fréquentes que les mutations C vers T dans l’évolution du SRAS-CoV-2. Ensuite, l’équipe a analysé un arbre annoté par mutation contenant plus de 15 millions de séquences provenant des bases de données de l’Initiative mondiale sur le partage des données sur la grippe aviaire (GISAID) et de la Collaboration internationale sur les bases de données de séquences nucléotidiques (INSDC).
Le filtrage de l’arbre en branches avec ≥ 20 substitutions a révélé une région avec des mutations G-vers-A élevées et presque exclusivement des transitions, qui n’avaient que des branches échantillonnées en 2022 ou plus tard, ce qui suggère que certains changements ont entraîné une nouvelle pression mutationnelle. Ces classes mutationnelles étaient cohérentes avec celles observées chez les patients traités par le molnupiravir.
Ensuite, un critère a été développé pour sélectionner les branches comportant dix substitutions ou plus, dont 20 % étaient des mutations C vers U, 25 % étaient des mutations G vers A et 90 % étaient des transitions. Presque toutes les branches répondant à ce critère « G-to-A élevé » ont été échantillonnées après le déploiement du molnupiravir. De nombreux pays présentant une proportion accrue de branches G-to-A élevées ont utilisé le molnupiravir. Les pays présentant un séquençage élevé mais une faible proportion de branches G-to-A élevées n’ont pas autorisé le molnupiravir.
Ensuite, l’équipe a effectué une analyse du spectre mutationnel. Le spectre des branches G-to-A élevées était dominé par les transitions. Lorsque les spectres ont été calculés à partir de patients traités par le molnupiravir et de l’évolution générale du SRAS-CoV-2, un lien étroit était évident entre le spectre des branches G-to-A élevées et celui des séquences connues du molnupiravir. Les résultats étaient similaires lorsque le spectre a été calculé à partir d’un ensemble de données d’essais cliniques sur le molnupiravir.
Bien que la plupart des branches G-to-A longues et élevées aient une séquence descendante dans les bases de données, certaines branches ont produit des clusters avec un nombre substantiel de séquences descendantes. Un cluster identifié en Australie en août 2022 comptait 20 séquences descendantes et impliquait 25 substitutions dans la branche principale, toutes des transitions. Ses groupes externes étroitement apparentés étaient datés de juillet 2022, ce qui suggère que des mutations sont apparues sur un ou deux mois, ce qui aurait autrement pris des années à la dynamique/taux typiques de l’évolution du SRAS-CoV-2.
Les branches G-to-A élevées présentaient également des distributions de longueur de branche différentes. Pour les branches courtes, la plupart des mutations (65 %) du gène Spike n’étaient pas synonymes. La proportion de mutations de pointes non synonymes était de 77 % pour les longues branches sans la signature G-to-A élevée. En revanche, pour les branches longues à signature G-to-A élevée, la proportion était de 63%.
Les mutations de pointe non synonymes étaient concentrées dans les branches G-to-A élevées, même parmi les mutations les plus récurrentes. De nombreuses mutations récurrentes étaient celles trouvées dans les variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2. Enfin, l’association entre l’utilisation du molnupiravir et les branches G-to-A élevées a été évaluée par analyse de liaison de branches G-to-A élevées dans des échantillons provenant d’Angleterre. Cela a montré que près d’un tiers des clades d’une branche G-to-A élevée impliquaient au moins une personne à qui le molnupiravir avait été prescrit.
Conclusions
Dans l’ensemble, l’étude a démontré le potentiel de nombreuses données génomiques permettant de suivre l’évolution du SRAS-CoV-2. Les résultats révèlent les effets du traitement par le molnupiravir sur le SRAS-CoV-2 et la transmission ultérieure des séquences associées au médicament, ce qui sera crucial pour évaluer la sécurité évolutive du molnupiravir.
Les variantes du SRAS-CoV-2 apparaissent en acquérant des mutations améliorant la transmissibilité et l’évasion immunitaire. Il reste difficile de prédire l’impact du molnupiravir sur la trajectoire d’émergence et de transmission des variants. Dans l’ensemble, les résultats seront utiles aux analyses en cours sur le molnupiravir et pourraient éclairer le développement de futurs agents antiviraux.
