Le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère -1 (SRAS-CoV-1) et le SRAS-CoV-2 appartiennent à un groupe de bêta-coronavirus connu sous le nom de sous-groupe 2b. Au cours des deux dernières décennies, ils ont été transmis des animaux aux humains, provoquant des épidémies zoonotiques de maladies graves. Plus récemment, le SRAS-CoV-2 a provoqué la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). L’émergence de deux agents pathogènes humains dangereux de ce groupe a souligné la nécessité de développer des antiviraux contre eux.
Les coronavirus (CoV) modifient la réponse immunitaire innée de l’hôte en partie par l’inversion de l’ubiquitination et de l’ISGylation avec leur protéase de type papaïne (PLpro). Dans une nouvelle étude publiée dans SCA Maladies infectieuses journal, les scientifiques ont évalué biochimiquement et structurellement le PLpro d’un coronavirus de chauve-souris du sous-groupe 2b, BtSCoV-Rf1.2004, pour identifier les caractéristiques structurelles uniques ou les biais enzymatiques du sous-groupe 2b.
Étude : Exploration des inhibiteurs de protéase non covalents pour le traitement du syndrome respiratoire aigu sévère et des coronavirus de type syndrome respiratoire aigu sévère. Crédit d’image : CKA/Shutterstock
Sommaire
PLpros et Papain-like Protease 2 (PLP2)
Les PLpros et la protéase de type papaïne 2 (PLP2) des CoV remplissent une fonction essentielle en ce qu’ils clivent le polypeptide viral. De plus, ils ont également des effets immunosuppresseurs sur les hôtes en inversant la modification post-traductionnelle par l’ubiquitine (Ub) et le produit génique stimulé par l’interféron-15 (ISG15). Les PLpros codés par le virus permettent aux protéines virales de rester actives, intactes et atténuent également un état immunitaire antiviral jusqu’à ce que le virus soit capable de se répliquer. PLpro est une cible médicamenteuse très recherchée en raison du fait qu’il facilite la réplication virale et supprime le système immunitaire inné.
Une nouvelle étude
Dans l’étude actuelle, les chercheurs ont analysé l’activité enzymatique du PLpro de BtSCoV-Rf1.2004. Ils ont révélé les préférences de substrat partagées parmi les PLpros du coronavirus du sous-groupe 2b. En complexe avec des inhibiteurs de naphtalène de type médicamenteux non covalents, ils ont résolu deux structures de BtSCoV-Rf12004 PLpro. Le résultat a révélé des motifs structurels caractéristiques séparant les PLpros du sous-groupe 2b des autres coronavirus. Avec les données de relation d’activité structurelle, ces structures ont illustré le potentiel de développement d’un nouvel inhibiteur avec une puissance pan-sous-groupe 2b. Les scientifiques ont également évalué la cytotoxicité de ces composés contre plusieurs lignées cellulaires pour souligner la capacité des échafaudages de naphtalène de type médicament non covalent à développer des thérapeutiques pour contrer les membres du sous-groupe 2b.
Principales conclusions
Les chercheurs ont observé que les PLpros des virus du sous-groupe 2b étaient hautement conservés dans les structures primaires, secondaires et tertiaires. Les résidus tapissant le site actif, la boucle BL2, le site P3 et le site P4 varient considérablement parmi les bêta-coronavirus. Ils ont en outre observé que les PLpros des coronavirus du sous-groupe 2b avaient une spécificité de substrat étroite pour la polyubiquitine K48 et ISG15, provenant de certaines espèces. Outre le PLpro du CoV-1 et du CoV-2, les scientifiques ont utilisé le PLpro du BtSCoV-Rf1.2004 pour concevoir 30 nouveaux inhibiteurs non covalents de type médicamenteux du sous-groupe 2b du PLpro. Ils ont également déterminé l’impact de l’utilisation de lieurs centraux jusque-là inexplorés dans ces composés et ont découvert que deux structures cristallines de BtSCoV-Rf1.2004 PLpro se liaient à ces inhibiteurs. Le criblage de ces trois PLpros du sous-groupe 2b contre ce nouvel ensemble d’inhibiteurs a fourni de nouvelles voies pour le développement antiviral du sous-groupe 2b du pancoronavirus d’inhibiteurs de PLpro.
Les trois PLpros du sous-groupe 2b étaient inhibés par la plupart des composés à base de naphtalène. Cela a suggéré que les médicaments de liaison P3-P6 pourraient être utilisés pour traiter les épidémies de CoV du sous-groupe 2b, en plus du COVID-19. Les données structurelles existantes indiquent que ces composés pourraient se lier à ces poches, augmentant ainsi la puissance et la spécificité. Les présents inhibiteurs de PLpro à base de naphtalène ont démontré leur efficacité dans le traitement de patients atteints à la fois de CoV-1 et de CoV-2 in vitro avec des niveaux variables de cytotoxicité. Des tests in vivo importants et davantage d’optimisation sont nécessaires pour utiliser ces composés à des fins thérapeutiques. Cependant, ce sont des composés encourageants et potentiellement efficaces pour traiter les patients immunodéprimés qui ne peuvent pas recevoir de vaccins ou de virus 2b induisant une immunité de courte durée.
Remarques finales
Les chercheurs ont observé la capacité des trois PLpros 2b à cliver l’ISG15 des humains et de plusieurs espèces importantes de bétail. Cela souligne l’importance de surveiller ces virus de près et de développer des traitements efficaces pour contrôler les futurs événements indésirables.
