Le triple cocktail d’anticorps est un candidat prometteur pour l’immunothérapie contre les variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2

Dans une récente étude publiée dans le Place de la recherche* serveur de préimpression, les chercheurs ont généré un panel d’anticorps neutralisants larges (bnAbs) contre le SRAS-CoV, le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) et ses variantes préoccupantes (COV), y compris Omicron provenant de souris immunisées séquentiellement.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont généré un total de 34 anticorps monoclonaux à neutralisation croisée (mAbs) ciblant les épitopes conservés du domaine de liaison au récepteur (RBD) du SARS-CoV-2 et du SARS-CoV. Ils ont utilisé deux pseudovirus recombinants du virus de la stomatite vésiculeuse (VSV) appelés rVSV-SARS et rVSV-SARS2.

Pour l’étude, les auteurs ont alternativement immunisé des souris avec le rVSV-SARS et le rVSV-SARS2 à une semaine d’intervalle, et le rVSV-SARS a agi comme immunogène d’amorçage. Après trois doses de rVSV-SARS et de rVSV-SARS2, ils ont sacrifié des souris immunisées séquentielles pour construire les pools de cellules d’hybridome à partir desquelles ils ont sélectionné des mAb à neutralisation croisée.

Ces mAb, plus spécifiquement des anticorps spécifiques à RBD, ont été classés en cinq sous-classes – C1, C2, C3, C4 et C5, en fonction de leurs modes de liaison et de la compétition avec l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2).

Résultats de l’étude

Sur 34 bnAb à neutralisation croisée, 19 ont montré des efficacités neutralisantes comparables contre le SRAS-CoV-2 et le SRAS-CoV avec une différence d’un ordre de grandeur dans la concentration inhibitrice demi-maximale (IC₅₀), révélant que les mAb reconnaissaient des épitopes hautement conservés dans le SARS-CoV-2 et le SARS-CoV et évitaient efficacement la fuite de plusieurs variants du SARS-CoV-2. En revanche, les nAb de classe C2 et C3 contenaient de faibles mAb à neutralisation croisée avec des puissances de neutralisation biaisées contre le SRAS-CoV et le SRAS-CoV-2.

Les classes 3, 4 et 5 bnAbs représentées par S309, S2X259 et S2H972, respectivement, avaient de larges étendues neutralisantes contre de nombreux COV et le SRAS-CoV ; cependant, la plupart de ces attrapes, y compris ceux autorisés en vertu de l’EUA, ont montré des activités neutralisantes réduites contre Omicron. De même, les bnAb neutralisants croisés X01, X10 et X17 obtenus dans cette étude ont montré des puissances neutralisantes limitées contre Omicron. En ce qui concerne les atn de classe 5, y compris X17, avaient également des efficacités neutralisantes moins puissantes (IC₅₀: 1~10 μg/mL), limitant leur potentiel d’application clinique.

Bien que la modification du volume X17 pour bloquer l’attachement RBD-ACE2 puisse être une bonne technique d’optimisation pour améliorer la puissance de neutralisation ; néanmoins, les épitopes conservés servent de cible idéale pour les vaccins larges de nouvelle génération contre le SRAS-CoV-2 et ses variants.

De plus, malgré le RBD hautement muté d’Omicron, l’immunisation séquentielle avec rVSV-SARS et rVSV-SARS2 dans cette étude a montré la possibilité d’obtenir une focalisation immunitaire efficace sur les épitopes les plus conservés, tels que les épitopes ciblés par les anticorps de classe 5. Pourtant, les mutations d’Omicron résidant dans ces épitopes conservés pour les nAb de classe 3 et de classe 4 ont provoqué une diminution significative des puissances de neutralisation.

L’analyse structurelle a révélé que les mutations E484, Q493 et ​​N440 sur Omicron RBD diminuaient la liaison de la classe 3 nAb X10 ; de même, une étude précédente a rapporté que même la mutation G446S dans Omicron RBD réduisait la liaison d’un autre nAb REGN10987 de classe 3. Des mutations dans les mAbs de classe 4 X01, S371 et S375 contribuent également à la médiation de l’échappement de la variante Omicron.

Du côté positif, X01, X10 et X17 ont efficacement protégé contre l’infection par B.1.351 in vivo. Le cocktail d’atoltivimab, de maftivimab et d’odesivimab bnAbs, approuvé en 2020, s’est avéré efficace pour lutter contre le virus Ebola.

Pris ensemble, Omicron a montré une évasion sans précédent de la plupart des mAb. Il devrait faire partie de l’immunisation séquentielle, en plus du SRAS-CoV et du SRAS-CoV-2, pour obtenir une concentration immunitaire plus précise, induisant une réponse bnAb contre les COV actuels et les variantes émergentes à l’avenir.

Les analyses de structure ont révélé qu’au moins trois épitopes neutralisants croisés non concurrents sont présents autour du SARS-CoV-2 RBD. Si ceux-ci sont occupés simultanément, par exemple, X01, X10 et X17 pourraient protéger efficacement la majorité du flanc, ce qui neutraliserait en synergie toutes ses variantes. Ces résultats fournissent des informations importantes sur la faisabilité du développement d’un triple cocktail d’anticorps contre les maladies infectieuses, y compris le COVID-19.

Dans ce triple cocktail d’anticorps, X01 et X10 ont modérément bloqué la liaison RBD et ACE2 et puissamment neutralisé (IC₅₀: 0,05-0,16 μg/mL) contre le SRAS-CoV-2 et la plupart des COV principalement en interférant avec l’interaction virus-récepteur. Le troisième mAb X17, qui a reconnu l’épitope hautement conservé enfoui dans le RBD, a encore neutralisé le virus en déstabilisant la protéine de pointe (S). Globalement, ce triple cocktail d’anticorps a montré une efficacité neutralisante synergique avec IC₅₀ de 3,5 μg/mL contre Omicron.

Bien que l’administration clinique d’une dose élevée allant jusqu’à 8 g/mL soit possible, les 3,5 μg/mL de ce cocktail d’anticorps peuvent également neutraliser efficacement Omicron. Les résultats de l’étude, cependant, devraient être confirmés par des études animales.

Conclusion

Dans l’ensemble, ces résultats ont démontré que le triple cocktail d’anticorps semble être une immunothérapie prometteuse contre les COV du SRAS-CoV-2, en particulier Omicron.

L’étude a également documenté que l’immunisation séquentielle pourrait obtenir une concentration immunitaire sur les épitopes conservés du SRAS-CoV et du SRAS-CoV-2 pour induire les bonnes quantités de bnAbs contre le SRAS-CoV, le SRAS-CoV-2 et ses COV. Les vaccins COVID-19 ou les anticorps thérapeutiques basés sur le concept de « foyer immunitaire » pourraient être une nouvelle stratégie futuriste pour la prévention et le traitement du COVID-19.

*Avis important

Preprints with Research Square publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.