Une étude récente publiée sur bioRxiv* Le serveur de préimpression a observé que la vaccination à base de peptides contre le coronavirus-2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) n’a pas réussi à protéger les souris contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), bien qu’elle ait provoqué des réponses des lymphocytes T.
Sommaire
Contexte
L’immunité des lymphocytes T joue un rôle essentiel dans la clairance du virus chez les patients atteints de COVID-19, comme le confirment diverses études sur des patients convalescents. Les lymphocytes T CD4+ sont impliqués dans la médiation des réponses anticorps ; néanmoins, le rôle des lymphocytes T indépendants des lymphocytes B reste mal compris.
Les peptides synthétiques (antigènes) sont souvent utilisés comme vaccins contre des agents pathogènes tels que le virus de la dengue (DENV), le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et le virus de la fièvre aphteuse (FMDV). Cependant, ces vaccins ne peuvent induire d’anticorps neutralisants significatifs que si la cible est hautement conservée.
De plus, les vaccins à base de peptides nécessitent des modifications supplémentaires ou une conjugaison avec des supports pour améliorer leur stabilité conformationnelle et leur valence. Cependant, l’élicitation des réponses des lymphocytes T avec des vaccins peptidiques est simple et, par conséquent, des vaccins peptidiques sont à l’étude pour la vaccination contre le cancer.
Malgré leur potentiel thérapeutique, les vaccins peptidiques dirigés contre les lymphocytes T sont rarement utilisés, et la connaissance et l’expérience de ces vaccins sont limitées à celles conçues pour induire des réponses d’anticorps.
L’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont testé la capacité d’un vaccin à base de peptides chez la souris à se protéger contre l’infection ou la maladie par COVID-19 lors d’une provocation suivante avec un virus adapté à la souris (SARS-CoV-2-MA10). Le vaccin comprenait des peptides sélectionnés pour l’immunogénicité des cellules T, qui est alternativement comparée à un groupe différent de peptides pour induire des réponses d’anticorps contre des épitopes linéaires.
Seize peptides synthétiques ont été sélectionnés et conjugués avec l’un des deux adjuvants – polyinosinique : acide polycytidylique[poly(I:C)etagonistedustimulateurdesgènesdel’interféron(STING)BI-1387466-connupourinduiredepuissantesréponsesdeslymphocytesT[poly(I:C)andstimulatorofinterferongenes(STING)agonistBI-1387466-knowntoinducepotentTcellresponses
Les auteurs ont analysé les séquences protéiques de la souche ancestrale du SRAS-CoV-2 (isolat Wuhan-1) pour les épitopes des lymphocytes T et les épitopes des lymphocytes B linéaires coïncidant avec les ligands du complexe majeur d’histocompatibilité (MHC) murin. La cartographie linéaire des épitopes des sérums de patients convalescents et le filtrage informatique ultérieur (pour l’accessibilité de surface prévue, la localisation spatiale près des domaines fonctionnels annotés de la protéine de pointe (S) du SRAS-CoV-2, la conversion de séquence) ont identifié les épitopes des cellules B.
L’analyse computationnelle seule a aidé à dériver des épitopes de lymphocytes T. Initialement, la liaison du CMH a été prédite parmi différents allèles de l’antigène leucocytaire humain (HLA) à haute fréquence. Ces ligands du CMH ont ensuite été criblés pour l’immunogénicité prévue, l’abondance de la protéine source et la conservation de la séquence. Les critères de sélection adoptés par les chercheurs ont identifié 22 peptides candidats, dont 16 ont été finalisés par curation manuelle.
Des souris BALB/c (âgées de huit semaines) ont été immunisées par voie sous-cutanée avec le vaccin peptidique aux jours 1 et 8. Une vaccination adjuvante (Poly (I:C) ou BI-1387446) sans aucun des peptides a été utilisée comme témoin. Les saignements des joues ont été recueillis aux jours 8 et 15, et les saignements cardiaques au jour 22. Les souris ont été inoculées par voie intranasale avec 104 unités formant plaque (PFU) de SARS-CoV-2-MA10.
Les réponses anticorps des sérums obtenus à partir de saignements cardiaques contre les peptides utilisés pour la vaccination ont été testées avec des tests immuno-enzymatiques peptidiques (ELISA) et celles contre la protéine SARS-CoV-2 S avec la protéine ELISA. La réponse des lymphocytes T a été déterminée avec le test ELISpot.
Résultats
Les souris immunisées avec un vaccin conjugué à l’agoniste de STING ou au poly(I:C) présentaient des schémas de réponse des lymphocytes T similaires. Pourtant, l’activité des lymphocytes T était significativement plus élevée pour les souris recevant le vaccin avec l’adjuvant agoniste STING. Ces réponses étaient principalement dirigées vers des peptides sélectionnés pour l’immunogénicité des lymphocytes T.
Fait intéressant, l’un des peptides sélectionnés pour les réponses des lymphocytes B a également suscité des réponses des lymphocytes T. Les sérums de souris immunisées n’ont pas montré de niveaux suffisants de liaison d’anticorps avec la protéine S du SRAS-CoV-2, indiquant que les réponses des lymphocytes B manquaient ou que les épitopes linéaires sélectionnés ne correspondaient pas à la conformation de la protéine S.
La neutralisation des anticorps n’a pas été déterminée, en supposant qu’aucune neutralisation ne pouvait se produire sans que les anticorps se lient à la protéine S. De plus, les souris vaccinées provoquées par le virus vivant n’étaient pas immunisées contre l’infection par le SRAS-CoV-2 malgré l’obtention de réponses des lymphocytes T, ce qui suggère que le vaccin ne pouvait pas conférer une protection suffisante.
conclusion
En conclusion, les auteurs postulent trois possibilités distinctes pour les résultats observés. Premièrement, les réponses des lymphocytes T chez les souris BALB/c vaccinées n’éliminaient pas la charge virale indépendamment des lymphocytes B. Deuxièmement, les épitopes des cellules T du SARS-CoV-2 pourraient avoir été un décalage avec ceux des souris BALB/c inoculées avec un isolat adapté à la souris (SARS-CoV-2-MA10). Enfin, on a émis l’hypothèse qu’en général, les réponses des lymphocytes T en l’absence de réponses anticorps ne protègent pas contre le SRAS-CoV-2.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies
