Dans une étude récente publiée dans Nature Aging, des chercheurs ont vérifié si les inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose 2 (SGLT2) induisaient la sénolyse.
Étude: L'inhibition du SGLT2 élimine les cellules sénescentes et atténue le vieillissement pathologique. Crédit d’image : tomertu/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Les cellules sénescentes, responsables du vieillissement, s'accumulent dans les tissus et subissent des arrêts de croissance permanents, entraînant des maladies liées à l'âge.
Cependant, le blocage des régulateurs de la sénescence peut provoquer un cancer. La sénolyse, ou élimination des cellules sénescentes, améliore les symptômes du vieillissement tels que les maladies métaboliques, les maladies cardiovasculaires, la perte osseuse et l'insuffisance rénale, tout en prolongeant la vie sans augmenter le risque de cancer.
La restriction calorique peut prolonger la durée de vie des organismes, et certaines recherches indiquent que les médicaments inhibiteurs du SGLT2 peuvent avoir des effets sénolytiques.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué les effets sénolytiques de l’inhibition de SGL2. Les chercheurs ont étudié l’impact des inhibiteurs du SGLT2 sur la charge cellulaire sénescente in vivo. Ils ont nourri des souris avec un régime riche en graisses (HFD) pendant huit à dix semaines, suivi d'un traitement à la canagliflozine, un inhibiteur du SGL2, pendant sept jours.
L'équipe a comparé le métabolisme du glucose après sept jours de canagliflozine et d'insulinothérapie à une semaine sans administration de canagliflozine.
Les chercheurs ont utilisé des souris transgéniques pour étudier l’impact sénolytique de la canagliflozine. Ils ont administré de la canagliflozine à des souris pendant une semaine, avec ou sans toxines diphtériques (DT). Ils ont évalué l'effet de la restauration des processus métaboliques par des souris nourries avec HFD revenant à une alimentation régulière sur l'accumulation de cellules sénescentes.
Ils ont également examiné la fonction du 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucléotide (AICAR), un activateur de la protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate (AMPK), dans l'induction de la sénolyse par la canagliflozine.
L'équipe a développé un paradigme dans lequel ils ont conduit les fibroblastes de souris rapporteurs CAG-tdTomato vers la sénescence cellulaire, combinés avec Matrigel, et transplantés dans le tissu sous-cutané de souris de type sauvage.
Ils ont examiné la clairance des cellules sénescentes de Matrigel pour évaluer les effets de la délétion de la canagliflozine et de l'AMPK sur l'élimination des cellules sénescentes.
Les chercheurs ont étudié l’impact de la canagliflozine sur le vieillissement prématuré chez les souris knock-out pour l’ApoE. À partir de l’âge de 12 semaines, ils ont administré de la canagliflozine ou un véhicule à des souris Zmpste24 KO et ont mesuré la survie.
Ils ont également administré de la canagliflozine à des animaux murins de type sauvage pendant 20 semaines pour étudier les caractéristiques pathologiques du vieillissement.
Ils ont mesuré les concentrations de canagliflozine dans le sérum à l'aide d'une chromatographie liquide ultra-performante/spectrométrie de masse en tandem et ont testé la liaison protéique in vitro de la canagliflozine par dialyse à l'équilibre.
Résultats
L'inhibition du SGLT2 avec la canagliflozine a augmenté la clairance des cellules sénescentes, ce qui a amélioré les altérations phénotypiques liées à l'âge.
Dans un modèle murin d'adiposité alimentaire, un traitement à court terme par la canagliflozine a diminué les charges de sénescence dans la graisse viscérale tout en améliorant l'inflammation et la dérégulation métabolique. Cependant, l’insulinothérapie visant à normaliser la glycémie n’a pas affecté les cellules sénescentes.
La canagliflozine a augmenté la longévité des animaux murins présentant un vieillissement accéléré, même dans le cas d'un traitement débutant dans le groupe d'âge moyen. Le traitement à court terme par la canagliflozine a augmenté les taux d'AICAR, amélioré la clairance des cellules sénescentes immunologiquement liées et diminué l'expression du ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1).
Le traitement à court terme par la canagliflozine n'a pas eu d'impact sur le poids corporel, le tissu adipeux blanc gonadique (gWAT), la consommation d'oxygène ou l'apport alimentaire. Cependant, le médicament a considérablement réduit la résistance à l’insuline, réduisant ainsi l’intolérance au glucose par rapport aux témoins.
In vivo, l'imagerie par fluorescence a révélé que la canagliflozine et le DT réduisaient considérablement l'accumulation de cellules exprimant la protéine suppresseur de tumeur ARF (p19Arf) chez les souris nourries avec HFD.
Chez les animaux, un traitement à court terme par l'insuline a diminué la résistance à l'insuline et l'intolérance au glucose sans modifier le poids du tissu adipeux blanc gonadique ou le poids corporel par rapport aux témoins. Cependant, le traitement par la canagliflozine n'a pas modifié les altérations ressemblant à une sénescence ou les réactions inflammatoires du tissu adipeux blanc gonadique induites par l'HFD.
Le retour des animaux murins nourris avec du HFD à une alimentation régulière pendant une semaine a amélioré la glycémie et réduit légèrement le poids corporel sans affecter le poids du tissu adipeux blanc gonadique. Les bénéfices de la canagliflozine ne résultaient pas d’un métabolisme normal du glucose.
Le traitement AICAR a augmenté la glycémie à jeun et diminué les activités de la β-galactosidase (SA-β-gal) associées à la sénescence dans les tissus adipeux blancs gonadiques par rapport aux témoins.
L’étude a montré que la canagliflozine a des effets sénolytiques dus à l’activation des lymphocytes T et que des groupes d’anticorps neutralisant la différenciation 3 (CD3) réduisent son impact sur les cellules sénescentes.
L'inhibition du SGLT2 a diminué les cellules sénescentes tdTomato-positives, inversées par l'inactivation de l'AMPK. L'inhibition du SGLT2 a augmenté la longévité des souris tout en améliorant les altérations de l'aorte de type sénescence, en réduisant l'expression des marqueurs inflammatoires et en éliminant les cellules sénescentes des plaques d'athérosclérose.
Les résultats indiquent que l’inhibition du SGLT2 pourrait aider à éradiquer les cellules sénescentes des plaques athéroscléreuses.
Conclusion
Les résultats de l'étude ont révélé que l'inhibition du SGLT2 améliore l'immunosurveillance des cellules sénescentes associée à l'insuffisance cardiaque, au diabète et à l'insuffisance rénale chronique. L'inhibition du SGLT2 provoque un métabolisme systémique comparable au jeûne et à la restriction calorique.
Un traitement à court terme avec l'activateur de l'AMPK, AICAR, a produit des effets sénolytiques comparables à ceux de la canagliflozine. Cependant, l’inhibition de l’AMPK a réduit l’action sénolytique de la canagliflozine.
Les résultats suggèrent que les médicaments activant l'AMPK, tels que les biguanides, peuvent produire des effets comparables.
