Dans une découverte qui pourrait guider le développement d'antidépresseurs de nouvelle génération et de médicaments antipsychotiques, les chercheurs de l'École de médecine ICAHN du mont Sinaï ont développé de nouvelles informations sur le fonctionnement d'un récepteur cérébral critique au niveau moléculaire et pourquoi cela compte pour les traitements de santé mentale.
L'étude, publiée dans le numéro en ligne du 1er août de Les avancées scientifiques, se concentre sur le récepteur de la sérotonine 5-HT1A, un acteur majeur dans la régulation de l'humeur et une cible commune à la fois des antidépresseurs traditionnels et des thérapies plus récentes telles que les psychédéliques. Malgré son importance clinique, ce récepteur est resté mal compris, avec bon nombre de ses propriétés moléculaires et pharmacologiques largement sous-étudiées jusqu'à maintenant.
Ce récepteur est comme un panel de commande qui aide à gérer la façon dont les cellules cérébrales réagissent à la sérotonine, un produit chimique clé impliqué dans l'humeur, l'émotion et la cognition. Nos résultats mettent en lumière le fonctionnement de ce panneau de commande – ce qui change de retournement, comment il a affiné les signaux et où se trouvent ses limites. Cette compréhension plus approfondie pourrait nous aider à concevoir de meilleures thérapies pour les problèmes de santé mentale comme la dépression, l'anxiété et la schizophrénie. «
Daniel Wacker, PhD, professeur adjoint de sciences pharmacologiques, et neurosciences, à l'École de médecine Icahn du mont Sinai
En utilisant des techniques de laboratoire innovantes, l'équipe de recherche a découvert que le récepteur 5-HT1A est intrinsèquement câblé pour favoriser certaines voies de signalisation cellulaire par rapport à d'autres, impeccables par le médicament utilisés pour le cibler. Cependant, les médicaments peuvent toujours influencer la force avec laquelle ces voies sont activées. Par exemple, l'asénapine antipsychotique (nom de marque Saphris) s'est avérée engager sélectivement une voie de signalisation spécifique en raison de son activité relativement faible au niveau du récepteur.
Pour explorer ces mécanismes plus en détail, les chercheurs ont combiné des expériences dans les cellules cultivées en laboratoire avec une technologie d'imagerie de pointe à haute résolution à cryo-électron-A qui révèle des structures moléculaires à une résolution presque atomique. Leur travail s'est concentré sur la façon dont divers médicaments activent le récepteur 5-HT1A et comment le récepteur interagit avec les protéines de signalisation internes appelées protéines G.
Différentes voies de signalisation contrôlées par le récepteur 5-HT1A sont liées à différents aspects de l'humeur, de la perception et même de la douleur. Comme les scientifiques comprennent mieux quelles voies sont activées et comment, ils peuvent concevoir plus précisément les médicaments qui traitent des symptômes ou des conditions spécifiques sans effets secondaires indésirables.
« Notre travail fournit une carte moléculaire de la façon dont les différents« boutons de poussée des médicaments »sur ce récepteur activant ou faisant taire des voies spécifiques qui influencent la fonction du cerveau», explique la première auteur de l'étude Audrey L. Warren, PhD, ancien étudiant du Dr Wacker's Lab, qui est maintenant chercheur postdoctoral à l'Université Columbia. « En comprenant exactement comment ces médicaments interagissent avec le récepteur, nous pouvons commencer à prédire quelles approches peuvent conduire à des traitements plus efficaces ou ciblés et lesquels sont peu susceptibles de fonctionner. Il s'agit d'une étape vers la conception de thérapies de nouvelle génération avec une plus grande précision et moins d'effets secondaires. »
Dans une découverte particulièrement surprenante, les chercheurs ont découvert qu'un type phospholipide-A de molécule de graisse trouvé dans les membranes cellulaires joue un rôle majeur dans la direction de l'activité du récepteur, presque comme un copilote caché. C'est la première fois qu'un tel rôle est observé parmi les plus de 700 récepteurs connus de ce type dans le corps humain.
Alors que les antidépresseurs actuels prennent souvent des semaines à travailler, les scientifiques espèrent que cette nouvelle compréhension de la signalisation 5-HT1A pourrait aider à expliquer ces retards et entraîner des alternatives à action plus rapide.
« Ce récepteur peut aider à expliquer pourquoi les antidépresseurs standard mettent longtemps à travailler », explique le Dr Wacker. « En comprenant comment il fonctionne à un niveau moléculaire, nous avons un chemin plus clair vers la conception de traitements plus rapides et plus efficaces, non seulement pour la dépression, mais aussi pour des conditions comme la psychose et la douleur chronique. C'est une pièce clé du puzzle. »
Ensuite, l'équipe de recherche prévoit de approfondir le rôle du «cofacteur» des phospholipides et de tester comment leurs résultats en laboratoire résistent à des expériences plus complexes. Ils travaillent également à transformer ces découvertes en composés réels qui pourraient devenir de futurs médicaments psychiatriques, en s'appuyant sur leur succès antérieur avec des candidats à la drogue dérivés des psychédéliques.
L'article est intitulé «Déterminants structurels de la sélectivité des sous-types de protéines G au niveau du récepteur de la sérotonine 5-HT1A».
Les auteurs de l'étude, répertoriés dans la revue, sont Audrey L. Warren, Gregory Zilberg, Anwar Abbassi, Alejandro Abraham, Shifan Yang et Daniel Wacker.
Ce travail a été soutenu par la NIH Grant GM133504. Un soutien supplémentaire est venu de la subvention de formation NIH T32 GM062754 et DA053558 et NIH F31 Fellowship MH132317.
