Des chercheurs du programme Frontier de médecine mitochondriale du Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) ont démontré comment une combinaison de thérapies peut être bénéfique pour les patients atteints de troubles de la chaîne respiratoire mitochondriale.
Cette recherche préclinique ouvre la voie au développement d’options de traitement plus adaptées aux patients atteints d’une maladie mitochondriale héréditaire et de troubles de l’énergie acquise. Les résultats soulignent l’importance de la modélisation thérapeutique rationnelle pour cibler des déficiences cellulaires spécifiques et fournir une nutrition cellulaire appropriée comme moyen efficace de gérer les maladies mitochondriales.
Les résultats ont été publiés en ligne par la revue Génétique moléculaire humaine.
La maladie mitochondriale décrit un groupe collectif de troubles dus à une carence énergétique sans traitements ni remèdes approuvés par la FDA. Il a été démontré qu’environ 350 troubles génétiques différents altèrent considérablement la fonction de la chaîne respiratoire mitochondriale, un processus essentiel pour produire de l’énergie pour alimenter nos cellules.
La fonction de la chaîne respiratoire peut également être gravement perturbée par d’autres conditions génétiques, certains médicaments ou expositions environnementales, ainsi que des troubles métaboliques courants, des accidents vasculaires cérébraux, des crises cardiaques, le processus de vieillissement et les maladies d’Alzheimer et de Parkinson.
En l’absence de thérapies approuvées par la FDA, de nombreux patients affectés recherchent ou se voient prescrire une grande variété de vitamines, de suppléments et de cofacteurs enzymatiques ou «molécules auxiliaires» qui appartiennent généralement à trois classes de traitement différentes: les antioxydants, les modificateurs métaboliques et les modificateurs de signalisation. .
Cependant, des essais cliniques rigoureux n’ont pas été réalisés pour ces composés afin de guider la communauté médicale dans la compréhension de leur innocuité ou de leurs avantages comparatifs chez les patients atteints de maladies mitochondriales. De plus, avant cette étude, on ne savait pas si les meilleures options étaient de donner des thérapies spécifiques seules ou si une combinaison de thérapies est réellement sûre à administrer et peut fonctionner en synergie pour fournir aux patients un bénéfice direct pour la santé.
Nous voulions tester des schémas thérapeutiques combinatoires uniques dans des modèles précliniques de maladies mitochondriales afin de déterminer s’ils présentaient un bénéfice objectif et mesurable pour la santé, et pour savoir si certaines combinaisons pouvaient être plus efficaces que d’autres. Cette approche de modélisation nous montrerait où la physiologie est la plus améliorée et éliminerait les conjectures liées au développement d’options de traitement pour nos patients. «
Marni Falk, MD, auteur principal de l’étude et professeur, Division de génétique humaine, médecin traitant, directeur exécutif, Programme frontalier en médecine mitochondriale, Hôpital pour enfants de Philadelphie
L’équipe d’étude, comprenant Sujay Guha, PhD et Neal D.Mathew, PhD, membres de l’équipe de médecine mitochondriale, a utilisé deux modèles animaux translationnels de la maladie du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale – le site biochimique le plus courant de dysfonctionnement dans la maladie mitochondriale – pour évaluer 11 combinaisons aléatoires. de médicaments sélectionnés dans chacune des trois classes de traitement.
Parmi ces combinaisons, une seule combinaison – glucose, acide nicotinique et N-acétylcystéine – a amélioré de manière synergique la durée de vie du premier modèle au-delà de tout composant individuel seul, ainsi que le potentiel de la membrane mitochondriale, une mesure quantitative de la façon dont les mitochondries exécutent leur énergie essentielle. -fonction de production.
Surtout, ce traitement combiné a permis d’améliorer la survie et la physiologie cellulaire sans exacerber les effets secondaires négatifs, tels que le stress oxydatif ou mitochondrial.
Les études de validation effectuées dans le deuxième modèle, le poisson zèbre, ont montré que la thérapie combinée au glucose, à l’acide nicotinique et à la N-acétylcystéine empêchait la mort cérébrale induite par le stress – un signe que cette thérapie peut prévenir les accidents vasculaires cérébraux métaboliques tels que ceux qui surviennent avec le stress dans le syndrome de Leigh et autres syndromes de maladie mitochondriale – et sauvé la capacité de nage des animaux de poisson zèbre larvaire ainsi que leurs niveaux tissulaires d’ATP et de glutathion.
«Les combinaisons variables de thérapies utilisées pour gérer les patients atteints de maladies mitochondriales ont tendance à inclure des« cocktails »empiriques de vitamines et de nutriments dont l’innocuité et l’efficacité sont difficiles à évaluer et à comparer objectivement», a déclaré Falk.
« Notre étude préclinique démontre que l’identification de la bonne combinaison de thérapies qui est rationnellement conçue en fonction des déficiences cellulaires uniques des principales classes de maladies mitochondriales peut fournir des avantages clairs et mesurables pour la survie et la santé par rapport aux thérapies individuelles qui ne traitent chacune qu’une partie du problème cellulaire. . Il est important de traduire ces connaissances de recherche en études cliniques futures qui testent si ces schémas de thérapie combinatoire optimisés améliorent la santé et fournissent une résilience pour empêcher la progression clinique de la maladie chez les patients atteints de maladies mitochondriales.
La source:
Hôpital pour enfants de Philadelphie
Référence du journal:
Guha, S., et al. (2021) La thérapie combinatoire au glucose, à l’acide nicotinique et à la N-acétylcystéine a un effet synergique dans les modèles précliniques de C. elegans et de poisson zèbre de la maladie du complexe mitochondrial I. Génétique moléculaire humaine. doi.org/10.1093/hmg/ddab059.
